腸道菌群失調(diào)與銀屑病的相關(guān)性研究進展

高雙雙，王渟，范華宇，劉洋愛，陳晉廣

[臺州市中心醫(yī)院（臺州學(xué)院附屬醫(yī)院），浙江 臺州 318000]

銀屑病是一種慢性免疫介導(dǎo)的退行性炎癥性皮膚病，由多種環(huán)境和內(nèi)源性因素在遺傳易感人群中引發(fā)[1]。臨床上，銀屑病通常表現(xiàn)為邊界清楚的鱗狀紅斑斑塊，在少數(shù)情況下，可表現(xiàn)為危及生命的全身性紅皮病[2]。銀屑病的組織學(xué)特征包括表皮角質(zhì)形成細胞過度增殖和角化不全，及真皮淺層微血管擴張并伴有炎性反應(yīng)[1，3]。隨著對其病理生理機制的深入了解，研究出多種治療方法。在過去，僅僅認為銀屑病是一種增生性皮膚病，故而治療的重點是抗增生。而今，在銀屑病皮損中發(fā)現(xiàn)白細胞介素-17（IL-17）水平升高后，治療的焦點轉(zhuǎn)向到輔助型T細胞17（Th17）細胞。而現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，在銀屑病患者中，腸道菌群參與了腸道免疫的建立[4]。在人體中存在多達1014個的微生物，其中腸道微生物種類和數(shù)量最為豐富。腸道菌群參與多種生物學(xué)功能，在維持人體內(nèi)環(huán)境平衡中起著核心作用。其對宿主免疫反應(yīng)的成熟和調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。

1 腸道菌群的生物學(xué)性狀

1.1 腸道菌群的一般特性 “微生物群落”是指生活在動物皮膚或黏膜表面的微生物群。其之間不僅相互作用，而且與宿主也相互作用，可以是有益的（共生的），也可以是有害的（致病的）[5]。細菌是微生物最重要組成部分，但病毒、真菌和原生動物也是微生物的組成部分。這些微生物比宿主細胞多10倍，含有的遺傳物質(zhì)是宿主細胞的150倍[6]。人類胃腸道微生物群（或稱腸道微生物群）和皮膚微生物群是目前研究最多的生物群之一。胃腸道菌群中的細菌主要來自放線菌、擬桿菌、厚壁菌和蛋白質(zhì)細菌門，其組成受宿主相關(guān)因素的影響，如年齡、飲食和環(huán)境條件[7]。成人腸道內(nèi)有大量不同種類的細菌，統(tǒng)稱為腸道微生物群（腸道菌群），而腸道菌群在整個胃腸道內(nèi)不均勻，主要分布在下腸道。由于其酸性環(huán)境，在口腔和腸道中比在胃中更具多樣性[8]。需氧菌主要分布在小腸，而厭氧菌主要分布在結(jié)腸。腸道菌群為宿主提供了重要的代謝和免疫益處。腸道菌群參與分解難消化的復(fù)雜多糖，并對某些營養(yǎng)成分（如維生素K）的產(chǎn)生至關(guān)重要，其對宿主免疫系統(tǒng)有很大的影響。存在于胃腸道的微生物通過與上皮細胞的競爭性結(jié)合，或通過觸發(fā)免疫保護反應(yīng)，使飲食抗原和環(huán)境抗原產(chǎn)生免疫耐受，使機體處于穩(wěn)定狀態(tài)[9]。腸道菌群的變化可以改變腸道通透性，隨后細菌代謝產(chǎn)物向血液中轉(zhuǎn)移，從而調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)。

1.2 腸道菌群在皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用 皮膚通過其再生過程中的不斷更新，來發(fā)揮有效保護、溫度調(diào)節(jié)和保水等多種功能來維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[10]。起源于表皮基底層干細胞的表皮細胞，在向皮膚表面遷移時分化為基底細胞、棘細胞、顆粒細胞以及角質(zhì)細胞。這個表皮分化的過程也被稱為角化作用，是由特定的轉(zhuǎn)錄程序控制的[10-11]。這層多重脂質(zhì)雙層膜構(gòu)成了有效的皮膚屏障，能夠限制蒸發(fā)，保持皮膚水分，保護生物體免受外界物質(zhì)的入侵[11]。腸道菌群通過影響協(xié)調(diào)表皮分化的信號通路而影響皮膚的穩(wěn)態(tài)[12]。腸道菌群似乎通過調(diào)節(jié)全身免疫來影響皮膚內(nèi)環(huán)境平衡[12，16]。某些腸道微生物（脆弱類桿菌、普氏糞桿菌和屬于梭狀芽孢桿菌群Ⅳ和Ⅺ的細菌）及其代謝物（維甲酸和多糖A）促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、促進抗炎反應(yīng)的淋巴細胞的聚集[13]。另一類代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs），調(diào)節(jié)免疫細胞的活化和凋亡，抑制組蛋白脫乙酰酶活性，導(dǎo)致參與皮膚各種生理功能的調(diào)節(jié)細胞增殖，包括調(diào)節(jié)毛囊干細胞分化和傷口愈合[14-15]。此外，腸道菌群可能通過將腸道菌群及其代謝物從腸道傳播到包括皮膚在內(nèi)的其他組織，從而更直接地影響皮膚的生理、病理和免疫反應(yīng)[12，15]。例如，已從銀屑病患者血漿中成功分離出腸道細菌DNA[14]。在腸道屏障被破壞的情況下，腸道細菌及其代謝物進入血液，并在血液集聚后破壞皮膚內(nèi)環(huán)境平衡[12]。這些發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群與皮膚穩(wěn)態(tài)之間有著直接的聯(lián)系。

1.3 腸道菌群在皮膚內(nèi)異構(gòu)化中的作用 腸道共生細菌通過細菌抗原和多種宿主細胞表達的模式識別受體之間的特異性作用來啟動腸道免疫系統(tǒng)[9]。當受到外界刺激后，腸道菌群還通過調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫以促進皮膚恢復(fù)平衡[16]，在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中，維持效應(yīng)T細胞（Th1、Th2和Th17）和Treg之間的平衡，及通過刺激派爾斑（一種與腸道相關(guān)淋巴組織）中的樹突狀細胞（DC）激活B細胞來誘導(dǎo)IgA[9-10]，從而產(chǎn)生特異性IgA抗體[13，17]。某些腸道菌群也可以通過與黏膜免疫元件的交叉信號，來增強腸上皮屏障功能[18]。如鼠李糖乳酸桿菌（GG），是一個共生物種能分泌p40，p40是一種通過抑制細胞因子介導(dǎo)的細胞凋亡和上皮屏障破壞的蛋白質(zhì)[9]。腸道菌群也可增強對皮膚屏障抵御外界破壞的能力。一項研究顯示，在給予副干酪乳酸桿菌CNCMI-2116（ST11）后，提高了皮膚屏障功能的修復(fù)能力，而皮膚炎性反應(yīng)的跡象減少，包括肥大細胞脫顆粒、血管舒張、水腫和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放[19]。在小鼠體內(nèi)，注射重組乳桿菌后，傷口愈合加快。腸道微生物群也支持紫外線（UV）照射后皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)?？诜s翰遜乳酸桿菌10 d可保護無毛小鼠免受紫外線誘導(dǎo)的朗格漢斯細胞減少及IL-10升高所導(dǎo)致的接觸性過敏[20]。Th17效應(yīng)細胞與其對應(yīng)的Treg之間的平衡細胞很大程度上受腸道菌群的影響[21]。在胃腸道中，Th17細胞可在腸腔內(nèi)被清除，或可獲得有免疫抑制特征的調(diào)節(jié)表型（rTh17），從而限制其致病性[25]。

2 腸道菌群失調(diào)與銀屑病的相關(guān)性

2.1 腸道菌群失調(diào)和免疫紊亂 腸道菌群失調(diào)是一種腸道菌群不平衡的狀態(tài)，最終會對皮膚功能和完整性產(chǎn)生負面影響。苯酚和對甲酚是芳香族氨基酸的代謝產(chǎn)物，進入血液并在皮膚中積累，從而破壞皮膚屏障完整性和表皮分化。這些代謝物是由某些致病細菌產(chǎn)生的，如梭狀芽胞桿菌，其被認為是腸道菌群紊亂的生物標志物，有不良后果。事實上，血清中高水平的對甲酚與皮膚水合作用減少和角質(zhì)化受損有關(guān)[22]。由于腸道菌群失調(diào)，上皮通透性增加，從而激活效應(yīng)T細胞，破壞其與免疫抑制Treg的平衡。促炎性細胞因子進一步增強上皮細胞的通透性，從而導(dǎo)致慢性全身炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)。腸道菌群的失調(diào)也可導(dǎo)致漏腸的形成，促進細菌移位，這可能是炎性反應(yīng)的驅(qū)動力[23]。這是由于革蘭陰性菌和革蘭陽性菌分別釋放了功能顯著的炎性反應(yīng)源，如脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA）[24]。此外，越來越多的證據(jù)表明，腸道和皮膚之間存在聯(lián)系，即腸-皮膚軸。腸道菌群的失調(diào)可能會改變系統(tǒng)免疫，導(dǎo)致體內(nèi)平衡失調(diào)和皮膚功能受損[25]。

2.2 銀屑病患者腸道菌群狀況 銀屑病的共生細菌的減少，包括乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬和普氏桿菌屬，以及某些致病菌的定殖，如大腸桿菌、沙門氏菌屬、螺桿菌屬、彎曲菌屬、分枝桿菌屬和產(chǎn)堿菌屬[26]，此外，皮膚或腸道（或二者）被金黃色葡萄球菌、馬拉色菌和白色念珠菌定植會加重銀屑病[26]。有益菌門的細菌水平降低可能導(dǎo)致有害的后果，包括腸道免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)不良，可能影響遠端器官系統(tǒng)[27]。

普氏糞桿菌是大腸中一種有益的微生物，對宿主有許多好處。其是丁酸鹽的一個重要來源，丁酸鹽是一種短鏈脂肪酸，為結(jié)腸細胞提供能量，減少氧化應(yīng)激，并通過觸發(fā)Treg發(fā)揮抗炎作用，從而賦予胃腸系統(tǒng)以外的免疫耐受性[27]。與健康人相比，銀屑病患者的腸道中這種物質(zhì)的含量很低[28]。此外，腸道菌群失調(diào)可產(chǎn)生內(nèi)毒素-肽聚糖超抗原，誘導(dǎo)銀屑病相關(guān)的自身免疫和炎性反應(yīng)狀態(tài)。動物對腸道菌群產(chǎn)生的毒素有反應(yīng)，銀屑病患者對腸道細菌抗原的皮膚試驗呈陽性反應(yīng)[29]。也有學(xué)者提出，腸道菌群失調(diào)源于其代謝產(chǎn)物通過腸道屏障被破壞的部位播散所致[30]。這將使腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進入體循環(huán)，直接瞄準遠處的器官，包括皮膚和關(guān)節(jié)。因此，從活動性銀屑病患者的血液中分離出腸道菌群來源的DNA。

3 腸道菌群可作為銀屑病預(yù)防及治療的新靶點

越來越多的研究指出功能完整的腸道菌群組能夠間接調(diào)節(jié)宿主炎性反應(yīng)，從而開發(fā)了一種積極操縱微生物組的替代方法。通過恢復(fù)和維持腸道菌群活性已被證明有助于改善宿主健康狀況[31]。飲食在短時間內(nèi)或長時間內(nèi)對腸道菌群產(chǎn)生重大影響。除了長期的飲食習(xí)慣在形成細菌組成方面的作用外，短期的飲食變化可能也會極大地改變腸道細菌群落。近年來，國內(nèi)外專家通過調(diào)節(jié)腸道細菌群落，發(fā)現(xiàn)益生菌有助于預(yù)防和治療銀屑病等炎癥性皮膚病。益生菌補充，即口服活的有益腸道細菌，在管理和預(yù)防各種皮膚病方面有潛在的作用。有研究表明，與未經(jīng)治療的對照小鼠相比，在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中給予戊糖乳桿菌GMNL-77可顯著減少紅斑、鱗片和表皮增厚[17]。在另一項研究中，戊糖乳桿菌GMNL-77抑制TNF-α、IL-6的表達及IL-23/IL-17細胞因子軸中的促炎細胞因子[32]。降低T細胞活性的機制尚不清楚，推測是通過抑制CD103+樹突狀細胞（調(diào)節(jié)胃腸道Treg的腸道抗原提呈細胞）介導(dǎo)的[33]。通過給藥（益生菌）可作為長期調(diào)節(jié)腸道微生物群的治療方向。大多數(shù)含有產(chǎn)乳酸菌株的益生菌是非致病性和無毒的。為了調(diào)查益生菌的潛在不良反應(yīng)，科學(xué)家們對含有微生物成分的食品進行了70多項臨床研究，但沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)[34]。因此，益生菌通過對腸道微生物群落的作用，有治療銀屑病等皮膚病的潛力，且不良反應(yīng)的風(fēng)險較低。也可利用益生元（促進腸道內(nèi)共生生物體的生長）和（或）抗生素（去除或抑制不需要的微生物成分）而得到積極的改善[31]。此外，糞菌移植的目的在于重建正常的腸道微生物結(jié)構(gòu)，目前主要治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，但其研究范圍也可擴大到更多的疾病，如糖尿病及肥胖等，Vrieze等[35]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者經(jīng)過為期6個月的糞菌移植干預(yù)后胰島素敏感性增加了75%。

4 結(jié)論

腸道菌群對宿主內(nèi)環(huán)境平衡、應(yīng)變穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)病機制都有作用。通過復(fù)雜的免疫機制，腸道菌群能夠影響非腸道器官系統(tǒng)，譬如皮膚，闡明腸道菌群對銀屑病等炎癥性疾病的影響為有針對性地改造菌群以達到治療目的提供了機會。調(diào)節(jié)腸道菌群有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用，為銀屑病等炎癥性皮膚病提供新的治療手段。通過對腸道菌群生物學(xué)性狀的認識及其在銀屑病發(fā)病機制中作用的基本認識，這將增強銀屑病與腸道菌群之間的聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)可能通過腸-皮膚軸對銀屑病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生一定的作用，以腸道菌群為靶點為銀屑病的預(yù)防和治療提供了新的方向。目前對于腸道菌群與銀屑病的具體機制研究及臨床治療研究都較少，今后的研究將指向銀屑病的腸-皮膚軸的變化，全面了解銀屑病患者在銀屑病不同階段的核心失調(diào)，及腸道菌群與銀屑病發(fā)病機制之間的分子聯(lián)系，從而為銀屑病患者的治療提供新的視角和前景。