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    益生菌治療阿爾茨海默癥的研究進展*

    2023-01-21 08:44:13費禹哲李茂全
    成都醫(yī)學院學報 2022年6期
    關鍵詞:雙歧益生菌菌群

    費禹哲 ,李茂全 ,2△

    1.成都醫(yī)學院 公共衛(wèi)生學院(成都 610500);2.成都市青白江區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(成都 610300)

    阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)好發(fā)于老年及老年前期,是以進行性認知功能障礙為特點的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為記憶功能障礙、失認、視空間能力受損、性格和行為變化等[1]。流行病學調(diào)查[2]顯示,到2030年我國AD患者人數(shù)將達到2 075萬,這給個人、家庭、社會帶來巨大經(jīng)濟負擔。目前,美國國家食物藥品監(jiān)督管理局批準治療AD的藥物主要為膽堿酯酶抑制劑及興奮性天冬氨酸受體拮抗劑,這些藥物在一定程度上可減輕AD癥狀,但并不能徹底治愈AD。非藥物綜合療法具有安全、低廉和方便的特性,已成為傳統(tǒng)藥物治療的重要補充。已有研究[3]表明,益生菌可有效防治AD。益生菌定殖于宿主體內(nèi),通過改變宿主體內(nèi)菌群結構及組成,而對宿主產(chǎn)生益處的活性微生物[4],主要包括乳桿菌屬益生菌、雙歧菌屬益生菌及部分革蘭氏陽性球菌屬益生菌。研究[5]證實,益生菌通過調(diào)節(jié)宿主黏膜細胞、系統(tǒng)免疫功能、消化道內(nèi)菌群,可提高營養(yǎng)物質(zhì)吸收率并維持消化系統(tǒng)的活力。本文就益生菌作用于AD的研究進行綜述,探討益生菌作用于AD的效果與機制,以期為AD的臨床治療提供新的思路。

    1 AD的發(fā)病機制

    AD的發(fā)病機制有淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、Tau蛋白過度磷酸化、線粒體級聯(lián)假說、氧化應激、神經(jīng)免疫反應等,這些機制常協(xié)同作用導致AD發(fā)生。β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)被認為是AD特征性病變,Aβ是由其母體蛋白淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解產(chǎn)生[6]。APP水解加工的改變,導致Aβ的產(chǎn)生,Aβ的聚集進一步誘發(fā)神經(jīng)退行性病變。過度磷酸化的Tau蛋白組裝成對螺旋絲纏結能力增強[7],這些纏結進一步形成纖維狀的神經(jīng)纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)沉積,NFTs可減少突觸的數(shù)量,產(chǎn)生神經(jīng)毒性[8],并導致細胞功能紊亂。AD患者的腦組織中存在廣泛的氧化應激,包括抗氧化酶活性的改變和自由基損傷的累積[9],導致神經(jīng)元產(chǎn)生活性氧,可加重Aβ的沉積及Tau蛋白的過度磷酸化[10]。小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的免疫效應細胞。一些內(nèi)源性的信號可激活小膠質(zhì)細胞,誘導其釋放一些細胞因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β),這些細胞因子可能會激活蛋白激酶糖原合成激酶3β、細胞周期素依賴蛋白激酶5,使相應的蛋白磷酸酯酶1失活,從而使Tau蛋白過度磷酸化,形成有神經(jīng)毒性的低聚物[11]。

    2 AD患者腸道微生物菌群變化

    腸道菌群為人體生命活動所必需的組成部分,能影響人體的體重和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風險,還能調(diào)控癌癥治療藥物的不良反應[12]。在過去10年,腸道微生物菌群對大腦功能作用的研究不斷增多。微生物菌群可能是AD治療的關鍵因素[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn),AD患者腸道菌群微生物多樣性降低,厚壁菌門與放線菌門的豐度下降,其中放線菌門主要表現(xiàn)在雙歧桿菌屬的數(shù)量減少。研究[15]發(fā)現(xiàn),AD患者的腸道微生物組成與正常老年人有明顯區(qū)別:在門水平上,擬桿菌門的豐度增加,放線菌的豐度降低;在屬水平上,擬桿菌、瘤胃球菌的數(shù)量增加,毛梭菌的數(shù)量減少。一項橫斷面研究[13]發(fā)現(xiàn),AD患者的促炎性菌群增多,其認知功能的改變可能與腸道促炎性菌群引起的外周系統(tǒng)性炎癥存在密切聯(lián)系。腸道促炎性菌群引起的系統(tǒng)性炎癥可能是啟動或加劇AD患者腦部神經(jīng)退行性病變的原因。研究[16]發(fā)現(xiàn),AD患者的腸道菌群組成中,雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬明顯減少。鑒于微生物組成受到各種因素的影響,目前通過系統(tǒng)生物學的方法將基因組學與代謝組學相結合,整合臨床隊列研究的基因組和代謝組的數(shù)據(jù),觀測微生物菌群的變化用以指導臨床患者的治療。腸道微生物菌群是當前研究的熱點,益生菌能有效調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度組成及代謝平衡,通過對“第二基因組”的影響,調(diào)控第一基因組,影響某些基因的表達,進而改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀。

    3 益生菌治療AD的機制探討

    AD最突出的臨床表現(xiàn)為認知功能障礙。乳酸菌含量變化可對神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響,乳酸桿菌可將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA),GABA屬于抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)。研究[17]表明,GABA系統(tǒng)的紊亂可能是導致認知功能障礙的原因之一。AD患者線粒體中的酶缺陷也是較為常見的病理變化,乳桿菌可有效改善這種情況。鼠李糖乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、瑞士乳桿菌可增加腸道菌群中疣微菌門與梭桿菌門的豐度,促進丁酸生成,提高宿主的抗炎能力從而對AD患者發(fā)揮積極作用[18]。果味乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌等可降低氧化應激標志物(O2-、H2O2、ONOO-),改善線粒體功能障礙,修復DNA損傷,有效改善記憶、視空間抽象能力、執(zhí)行語言功能[19]。植物乳桿菌DP189可增加5-羥色胺、多巴胺含量,改善神經(jīng)元損傷[20]。DP189通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK-3β途徑抑制Tau過度磷酸化,延緩AD的病程進展。

    長期以來,雙歧桿菌與乳酸桿菌通過調(diào)控腸道微生物菌群的組成成分,從而對疾病的發(fā)生發(fā)展進行調(diào)節(jié)。研究[21]表明,雙歧桿菌可調(diào)節(jié)樹突狀細胞中共刺激因子、促炎細胞因子的表達,從而調(diào)節(jié)腸道對無害抗原和細菌之間的免疫平衡,啟動對病原體的保護措施。雙歧桿菌能促進短鏈脂肪酸生成,短鏈脂肪酸的能量用于神經(jīng)遞質(zhì)與激素的合成與分泌,可減弱炎癥反應[22]。雙歧桿菌可改善記憶功能,通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群進而調(diào)控腦-腸軸發(fā)揮積極作用,包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和N-甲基-D-天門冬氨酸受體的表達[23]。雙歧桿菌可調(diào)節(jié)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)和BDNF含量,改善短期記憶。BDNF與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)結合后,增強TrkB自身磷酸化作用,進而激活Ras-MAPK通路,最后在環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白的絲氨酸位點激活環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白。環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白通過增加bdnf基因及抗凋亡蛋白基因bcl-2的表達,促進神經(jīng)細胞生存,增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生[24]。

    4 益生菌治療AD的研究證據(jù)

    4.1 益生菌治療AD的動物研究

    Kaur等[25]運用乳酸菌、植物乳桿菌等混合菌株對野生型C57BL/6小鼠與AppNL-G-F疾病模型進行實驗發(fā)現(xiàn),AD模型小鼠的炎癥細胞因子IL-6、TNF-α水平降低。腦部病變與腸道菌群的失調(diào)、腸道炎癥、腸道通透性的下降有關。益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡改善腸道的炎癥情況,進而改善AD動物模型腦部Aβ的情況。Bonfili等[26]運用SLAB51混合益生菌對AD小鼠模型進行長期補充,發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織的缺氧誘導因子表達增強,脯氨酰羥化酶2水平降低。SLAB51可降低AD小鼠腦部一氧化氮合成酶的表達,降低NO的表達水平。AD動物模型長期補充益生菌可使炎癥因子釋放減少,調(diào)節(jié)腦部的血氧飽和,進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Go等[27]運用腸道菌群SR79對認知障礙小鼠模型進行干預,發(fā)現(xiàn)小鼠模型頂葉皮層和海馬區(qū)沉積的Aβ斑塊和活化的小膠質(zhì)細胞明顯減少。Sun等[28]運用丁酸梭菌對APPswe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因小鼠進行4周治療,發(fā)現(xiàn)其腦部Aβ沉積含量減少,激活的小膠質(zhì)細胞及促炎細胞因子明顯減少,說明益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群進而通過腦-腸軸調(diào)控小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥反應,通過降低AD小鼠模型的神經(jīng)炎癥反應,從而延緩AD病程的進展,改善AD小鼠模型的Aβ斑塊沉積情況。

    Rezaei等[29]運用益生菌對AD大鼠模型進行56 d干預,發(fā)現(xiàn)益生菌治療組搜索迷宮的能力及電位幅度明顯提高,表明益生菌可改善突觸的可塑性,從而提高AD大鼠的記憶能力與學習能力。Song等[20]運用植物乳桿菌DP189對D-gal和AICI3誘導的AD大鼠模型進行10周干預,發(fā)現(xiàn)DP189通過調(diào)節(jié)PI3 K/Akt/GSK-3β途徑抑制Tau的過度磷酸化。Shamsipour等[30]運用植物乳桿菌和雙歧桿菌(益生菌BROB)對腦室內(nèi)注射Aβ1-42的AD大鼠模型進行干預,通過被動回避實驗及觀察ChAT、BDNF變化情況,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過8周后干預組大鼠的短期記憶得到改善,干預組大鼠的ChAT、BDNF水平明顯增加,表明益生菌干預可對AD產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。Kim等[31]運用雙歧桿菌BGN4與長雙歧桿菌BORI對C57BI/6和5xF AD小鼠模型進行3個月的干預,發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌BGN4和長雙歧桿菌BORI可減輕AD小鼠的認知和記憶障礙。益生菌的干預可抑制Aβ沉積,改善BDNF的表達,提高突觸可塑性,說明益生菌能改善認知和記憶功能障礙,在改善AD病理特征方面有一定效果。Abraham等[32]運用雙歧桿菌與嗜酸乳桿菌對APP/PS1TG小鼠模型進行20周的連續(xù)干預,發(fā)現(xiàn)APP/PS1TG小鼠的海馬中Aβ沉積的數(shù)量明顯減少,說明益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群組分的變化來減緩AD的病程進展,改善學習與記憶功能。Mehrabadi等[33]運用羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌混合菌株對AD大鼠模型海馬內(nèi)注射進行干預10周,發(fā)現(xiàn)Morris水迷宮實驗所測量的空間記憶能力明顯改善,大鼠的Aβ斑塊減少,海馬炎癥標志物IL-1β與TNF-α含量降低,說明益生菌可有效改善AD大鼠的記憶功能以及減輕其炎癥反應。Athari等[34]運用乳酸桿菌與雙歧桿菌對AD大鼠進行8周干預,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,益生菌干預組大鼠逃脫潛伏期較短、行走距離較短以及在目標象限中停留時間較長,說明益生菌增補治療能改善AD動物模型的學習與記憶能力。以上研究說明,相關科研人員已經(jīng)開始關注益生菌增補的生物制劑研究,以治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

    4.2 益生菌治療AD的臨床試驗

    Akbari等[35]運用隨機雙盲對照試驗在AD患者中評估嗜酸乳桿菌、巴西乳桿菌、雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌等益生菌復合物增補的治療效果。通過12周的益生菌干預,對照組簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mentalstateexamination,MMSE)得分呈下降趨勢,而益生菌增補組MMSE得分呈上升趨勢,患者的認知狀態(tài)有明顯提高,說明益生菌增補治療可改善AD患者認知與精神狀態(tài)。研究[18]發(fā)現(xiàn),副干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌等益生菌復合物聯(lián)合藥物治療的AD患者MMSE評分、改良長谷川癡呆量表評分均較治療前有明顯提高,且治療前后AD患者的腸道菌群中疣微菌門與梭桿菌門的豐度明顯增加,表明益生菌的聯(lián)合應用可提高宿主的抗炎能力,從而對AD的治療發(fā)揮積極作用。Ton等[19]運用醋酸桿菌、果味乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌等混合益生菌菌株對AD患者進行90 d干預,發(fā)現(xiàn)干預后患者的認知功能改善,炎癥細胞因子及氧化應激標記物明顯減少,說明益生菌可影響AD病程進展中的3個重要因素(系統(tǒng)炎癥、氧化應激、細胞損傷)。Tamtaji等[36]運用硒加益生菌對AD患者進行隨機雙盲試驗,與硒加安慰劑組相比,硒加益生菌組MMSE得分有較明顯提升。該結果說明,益生菌與硒的聯(lián)合攝入,可降低患者高敏C反應蛋白含量,提升患者的抗氧化能力,糾正代謝異常并減弱炎癥反應,改善AD癥狀。Leblhuber等[37]對門診AD患者給予益生菌治療4周,發(fā)現(xiàn)AD患者血清中色氨酸代謝中間產(chǎn)物水平明顯增加,且Kyn/Trp的比值明顯上升,表明益生菌對AD的作用機制與免疫激活和炎癥反應有關。由此可見,益生菌可改善AD患者的認知功能。

    5 小結

    綜上所述,AD的主要表現(xiàn)為認知功能減退和非認知性精神癥狀,益生菌可提高AD動物模型的認知功能與學習記憶能力,在治療AD方面療效明顯。益生菌通過降低促炎細胞因子的產(chǎn)生延緩AD的病程進展;通過調(diào)節(jié)PI3 K/Akt/GSK-3β途徑抑制Tau的過度磷酸化;通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥與IGF-1信號傳導改善斑塊沉積。目前國內(nèi)益生菌產(chǎn)品更多是以營養(yǎng)保健品的方式呈現(xiàn),部分用于胃腸道系統(tǒng)疾病的治療,鮮見用于AD的試驗研究。益生菌本身的毒副作用相對較少,服用方式簡單,價格便宜容易獲取,臨床應用前景可觀。本文通過總結梳理國內(nèi)外相關研究,發(fā)現(xiàn)益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度及組分,從而進一步影響大腦的活動水平,對神經(jīng)系統(tǒng)起保護作用,為AD患者減輕痛苦,是治療AD的潛在靶點。

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