白頭翁湯在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用

李 偉，徐 偉

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)外科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017）

白頭翁湯出自張仲景《傷寒論·厥陰篇》。原文載：“熱利下重者，白頭翁湯主之”“下利欲飲水者，以有熱故也，白頭翁湯主之”。該方由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮四味藥材組成，具有清熱解毒、涼血止痢之效，主要用于濕熱邪氣下注腸道，致使?jié)駸岵蝗?、流走腸間，是治療厥陰熱利的主藥[1]。方中白頭翁為君藥，清熱解毒，涼血止痢，尤善清胃腸濕熱和血分熱毒，是治療熱毒血痢之要藥；黃連、黃柏二藥苦寒，皆可瀉火解毒，燥濕厚腸而止痢，兩藥共助君藥，加強清熱解毒燥濕之效，共為臣藥；秦皮苦寒而澀，既清熱解毒，又止痢，加強君臣之藥性，為佐藥。現(xiàn)代研究表明白頭翁湯具有調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境、腸道微生態(tài)及保護黏膜屏障功能等作用。

1 白頭翁湯的化學成分

1.1 白頭翁

白頭翁是毛茛科植物白頭翁（Pulsatilla chinensis Regel）的干燥根，主要化學成分包含三萜酸類和三萜皂苷類，還包含木脂素類、香豆素類和甾醇類等有效成分[2]，其中皂苷類含量最高。三萜皂苷類化合物母核由6 個異戊二烯單位縮合而成的萜類化合物和糖組成，三萜酸類化合物主要為羥基白樺酸、白樺酸、白頭翁酸、烏蘇酸、常春藤酮酸、齊墩果酸、常春藤皂苷元、白頭翁三萜酸A 等[3]。中醫(yī)常配伍黃芩、黃連、貫眾等清熱、解毒、利濕的中藥治療濕熱偏盛導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎、痢疾、克羅恩病、慢性蕁麻疹、外陰炎、陰道炎等[4]，常用的中藥方劑有黃連解毒湯、白頭翁湯、白頭翁丸等。

1.2 黃連

黃連是毛莨科植物黃連(Coptis Chinesis Franch)、云連(Coptis teeta Wall)或三角葉黃連(Coptis deltoideaC.Y.Cheng et Hisao)的干燥根，化學成分中生物堿類含量最高，如小檗堿（Berbine）、藥根堿(jatrorrhizine)、甲基黃連堿(worenine)、黃連堿(coptisine)等，還有揮發(fā)油類、黃酮類、木脂素類和一些酸性成分[5]。有臨床研究表明[6]黃連具有廣泛的藥理活性，包括抗菌、抗炎、降血糖、調(diào)血脂等。中醫(yī)常用以黃連為主的復(fù)方治療濕熱證、熱毒證導(dǎo)致的腸道感染、外科感染、疔瘡等皮膚病，如香連丸、黃連湯、葛根芩連湯、黃連救苦湯等。

1.3 黃柏

黃柏是蕓香科植物黃皮樹(Phellodendron chinenseSchneid)的干燥樹皮，主要包括生物堿類[小檗堿（Berbine）、藥根堿(jatrorrhizine)等]、檸檬苦素類、酚酸類、菜油甾醇、苯丙素類等化學成分，其中小檗堿含量較高，約1.6%～4.0%[7-8]。中醫(yī)常用黃柏制劑治療濕熱邪氣偏盛導(dǎo)致的濕熱痞滿、瀉痢、黃疸、濕疹、濕瘡及疔瘡等或熱盛傷陰導(dǎo)致的骨蒸勞熱、盜汗、遺精[9]，如梔子柏皮湯、知柏地黃丸、黃柏湯、黃連解毒湯等?，F(xiàn)代藥理研究[10]表明黃柏抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降血糖活性等作用明顯。

1.4 秦皮

秦皮是木犀科植物苦櫪白蠟樹（Fraxinus rhyncho-phylla Hance）、白蠟樹（Fraxinu chinensis Roxb）、尖葉白蠟樹（Fraxinus szaboana Lin-gelsh）等植物的干燥枝皮或干皮[11]。具有清熱燥濕、收澀止痢、止帶、明目、殺蟲止癢的功效。秦皮主要含香豆素類、木脂素類、苯乙醇苷類、黃酮類、酚酸類及三萜類化合物等[12]。中醫(yī)常配伍燈芯草、苦參、白頭翁、黃連、決明子等清熱中藥治療濕熱盛導(dǎo)致的熱痢、泄瀉、赤白帶下、目生翳膜，常用的方劑有梔子仁煎、決明子散、防風丸、白頭翁湯等。現(xiàn)代研究表明[13]其可用于皮膚病(濕疹、黃水瘡、尖銳濕疣等)、生殖系統(tǒng)疾病(尿路感染、睪丸炎、腎盂腎炎等)、胃腸道疾病(潰瘍性結(jié)腸炎、放射性直腸炎)等。

2 白頭翁湯的藥理作用

2.1 調(diào)節(jié)免疫細胞平衡

研究表明[14]Th17 分泌的炎性細胞因子會導(dǎo)致腸道出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，而Treg 細胞分泌不足則會導(dǎo)致機體表現(xiàn)出過度炎性反應(yīng)，最終使得Th17/Treg 比值失衡。Th17 與Treg 失衡會導(dǎo)致腸道免疫功能紊亂，最終誘發(fā)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)?？娭緜15]在實驗中證實，高劑量白頭翁湯會影響小鼠腸道內(nèi)促炎/抗炎細胞因子的表達水平，能改善Th17/Treg 比值失衡，減輕小鼠炎癥反應(yīng)，促進腸道內(nèi)免疫環(huán)境的平衡。譚朝暉[16]研究表明白頭翁湯能下調(diào)RORγt 轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)Foxp3 的表達，抑制Th17 細胞分化，促進幼稚T 細胞向Treg 細胞轉(zhuǎn)化，能減少相關(guān)促炎因子的釋放，增強對炎癥反應(yīng)的抑制。王學偉[17]研究表明白頭翁湯能通過PKCθ-Ikk-NF-κB 信號通路降低IL-13 的表達，促使小鼠腸壁損傷修復(fù)，減輕炎癥，恢復(fù)結(jié)腸黏膜分泌。

2.2 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

有益腸道菌群對腸道的緊密連接屏障具有積極作用，而IBD 患者的腸道菌群具有菌群不穩(wěn)定性高、多樣性低和菌群功能失調(diào)等特點[18]。鮑炳州[19]通過16S rRNA測序技術(shù)研究白頭翁湯對大鼠腸道菌群的影響，結(jié)果顯示白頭翁湯會影響厚壁菌門/擬桿菌門比值(F/B)，能改變大鼠腸道菌群的豐度以及多樣性，同時抑制腸道致病菌的生長，防止微生態(tài)紊亂環(huán)境下菌群的代謝產(chǎn)物對腸道產(chǎn)生刺激。同時，宋聚才[20]通過研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯能有效改善CRC 小鼠腫瘤組織中HER-2 表達水平，降低血清MMP-9、VEGF、IL-10 及TNF-α水平，也能調(diào)節(jié)小鼠紊亂的腸道菌群的平衡。

2.3 調(diào)節(jié)腸道屏障功能

腸道黏膜屏障功能障礙是IBD的主要特征之一，現(xiàn)代研究表明[21]促炎細胞因子的活躍表達、腸道菌群的紊亂與上皮細胞間的連接緊密程度較為密切，對連接緊密的上皮細胞進行調(diào)控會影響關(guān)鍵蛋白的表達、促炎細胞因子的表達以及腸道黏膜屏障的調(diào)節(jié)功能。Wang[22]研究發(fā)現(xiàn)加味白頭翁湯能更好地控制IL-5 和IL-13的表達水平，影響相關(guān)蛋白的表達量，更好地維持結(jié)腸黏膜間緊密連接的完整性，發(fā)揮對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用。李云從[23]研究也發(fā)現(xiàn)白頭翁湯能調(diào)節(jié)UC患者的腸道微生態(tài)及保護腸道黏膜屏障。

3 白頭翁湯在UC中的應(yīng)用

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種病因尚未明確的，與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫功能低下等多因素有關(guān)的慢性腸道炎癥性疾病。其病灶主要局限于結(jié)腸的黏膜層和黏膜下層，主要特征為反復(fù)發(fā)作和緩解交替。主要以腹痛、腹瀉、里急后重和便黏液膿血便等腸道癥狀為主要臨床表現(xiàn)[24]。UC的發(fā)病率在歐美國家趨于穩(wěn)定，但由于生活節(jié)奏、飲食健康等因素的影響，UC 在眾多亞洲新興國家中的發(fā)病率也出現(xiàn)了迅速增長[25]。西醫(yī)主要應(yīng)用氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物對UC 患者進行階梯化治療，雖然能緩解癥狀，獲得一定療效，但治標不治本，大多數(shù)患者停藥后仍會復(fù)發(fā)[26]。近年來眾多中醫(yī)基于《傷寒論》，結(jié)合臨床經(jīng)驗，應(yīng)用白頭翁湯對UC 進行辯證治療，取得良好療效。如周鋮[27]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯加減聯(lián)合益生菌灌腸療法對于輕、中度UC 患者的治療效果極好，能明顯促進損傷的腸黏膜修復(fù)，在提高內(nèi)鏡評分方面優(yōu)勢顯著。戴高中[28]對17 例急性UC 患者進行臨床觀察發(fā)現(xiàn)：相對于治療前，應(yīng)用白頭翁湯灌腸治療后，急性UC 患者的炎癥因子IL-8 的表達明顯降低；腹痛、腹瀉、膿血便等癥狀改善顯著?？娭緜29]應(yīng)用新加白頭翁湯聯(lián)合西藥治療UC，結(jié)果表明腹痛、黏液便等腸道癥狀改善明顯，ESR、FCP 顯著降低。孫怡[30]應(yīng)用加味白頭翁湯灌腸治療濕熱型UC，發(fā)現(xiàn)能夠有效改善濕熱型UC 患者血清中IL-17 和TNF-α 的含量。胡靜怡[31]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯能減輕小鼠結(jié)腸中炎性細胞浸潤，降低IL-1β、IL-6 和TNF-α 表達水平，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。范普雨[32]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯聯(lián)合透灸法能有效下調(diào)CD3+、CD8+水平，顯著提升CD4+、CD4+/CD8+水平，緩解患者各項癥狀，減輕腸道炎癥反應(yīng)，提高機體免疫功能。

4 小結(jié)

既往臨床研究和臨床前研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯對UC 動物模型有明顯的抗炎、促進腸潰瘍愈合以及提高機體免疫的作用。結(jié)合白頭翁湯在UC 中的臨床應(yīng)用我們可以得知白頭翁湯具有抑制炎癥細胞浸潤、血管擴張，調(diào)節(jié)炎癥因子間的平衡的作用。但現(xiàn)有基礎(chǔ)研究不夠深入，因此有必要應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)和現(xiàn)代中醫(yī)理論對白頭翁湯的臨床應(yīng)用進行深入研究，為白頭翁湯在UC 中的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。