骨骼肌影響膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

黃鈺穎，閔紅巍，2*，劉克敏，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京 100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復(fù)科，北京 100068)

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變及關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨骨質(zhì)增生為特征的退行性關(guān)節(jié)疾病，并伴隨著肌肉結(jié)構(gòu)、功能、質(zhì)量的改變。伸膝無力也被認(rèn)為是KOA的一個重要危險因素，可影響關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致KOA患者疼痛和功能下降。在2020版中國骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理臨床實踐指南[1]中，運動治療被推薦為OA疼痛管理的核心部分之一。但目前骨骼肌在KOA病理生理學(xué)中的作用機制尚不清楚，因此深入了解KOA患者骨骼肌結(jié)構(gòu)與功能的改變及其作用機制有助于早期開展針對性的干預(yù)措施，以防止疾病的進(jìn)一步惡化。本綜述從骨骼肌的細(xì)胞分子水平、組織結(jié)構(gòu)水平、功能水平三個方面，探討骨骼肌對KOA病理生理學(xué)改變的影響及其機制，為KOA的研究和防治提供思路。

1 細(xì)胞分子水平上骨骼肌對KOA的影響

隨著肌肉收縮，骨骼肌可以釋放某些肌源性細(xì)胞因子，如肽和生長因子[2]，從而在分子水平上以旁分泌機制與滑膜、脂肪、軟骨和骨骼相互作用，并發(fā)生相應(yīng)變化。骨骼肌可釋放胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-1、鳶尾素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育[3]。但目前尚無研究提示肌源性細(xì)胞因子是否參與KOA關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生過程。此外，肌源性細(xì)胞因子還可能參與軟骨代謝過程。一項動物實驗證實關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鳶尾素能降低軟骨的侵蝕和減輕滑膜炎，進(jìn)而改善患肢的步態(tài)特征[4]。不僅如此，還有研究發(fā)現(xiàn)與肌肉細(xì)胞共培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞不僅可以抵抗OA發(fā)病過程中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α誘導(dǎo)的膠原蛋白破壞，而且顯著增強生成軟骨重要成分(Ⅱ型膠原蛋白)的能力[5]。Rainbow等[6]的研究表明肌源性細(xì)胞因子可直接在mRNA水平上消除了IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)的炎癥表達(dá)，降低促炎細(xì)胞因子的軟骨破壞力。但還需要進(jìn)一步的人體研究來證實肌源性細(xì)胞因子在KOA發(fā)生過程中調(diào)節(jié)軟骨代謝的潛能。

2 組織結(jié)構(gòu)水平上骨骼肌對KOA中的影響

KOA的發(fā)生發(fā)展與骨骼肌密不可分，骨骼肌可影響KOA的進(jìn)程，也可隨著KOA的進(jìn)展而發(fā)生相應(yīng)的變化。骨骼肌由慢收縮(Ⅰ型)和與快收縮(Ⅱa型、Ⅱb型和Ⅱx型)組成，大多數(shù)人骨骼肌中只存在Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱx型。一般來說，混合纖維即共同表達(dá)Ⅱa型和Ⅱx型(Ⅱa/x型)的肌纖維，表明肌肉健康狀況不佳，可能存在肌肉功能受損[7]。有研究發(fā)現(xiàn)早、中期KOA患者Ⅰ型纖維較少、Ⅱa/x型混合纖維增多[8]，晚期KOA患者的股外側(cè)肌中混合纖維的比例增高[9]。但Noehren等[7]認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎患者肌纖維類型比例變化可能僅影響次極量運動，并不一定影響功能，因為只要股外側(cè)肌中存在約50%的Ⅰ型肌纖維即為健康狀態(tài)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)股內(nèi)側(cè)肌纖維數(shù)量的減少和纖維類型的改變與股四頭肌無力和KOA疼痛有關(guān)[10]。目前介導(dǎo)纖維類型轉(zhuǎn)變的病理機制仍在進(jìn)一步探索中，然而，明確纖維類型轉(zhuǎn)變是早期疾病病理過程導(dǎo)致的結(jié)果，還是為KOA發(fā)病過程因廢用而出現(xiàn)的病理改變，對于早期針對性的指導(dǎo)治療KOA患者肌肉缺陷，改善預(yù)后尤為關(guān)鍵。

雖然肌纖維的收縮成分(如肌球蛋白重鏈)是決定肌肉整體功能的基礎(chǔ)，但OA患者骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)異常的膠原沉積也會限制肌肉的再生能力，并影響股四頭肌強度。衛(wèi)星細(xì)胞作為細(xì)胞外基質(zhì)中的一種肌肉干細(xì)胞，在骨骼肌損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)KOA患者衛(wèi)星細(xì)胞密度顯著降低，且衛(wèi)星細(xì)胞密度與肌肉總膠原含量呈負(fù)相關(guān)[7]。Hanssen等[11]的研究顯示增加健康人下肢肌肉訓(xùn)練量可增加肌肉衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量。而肌肉力量訓(xùn)練是否能夠同樣提升KOA患者的肌肉衛(wèi)星細(xì)胞密度，以及逆轉(zhuǎn)或減緩細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白的沉積目前均尚不明確，也需進(jìn)一步研究。

肥胖作為KOA的一個關(guān)鍵危險因素，可通過增加關(guān)節(jié)的機械負(fù)荷對KOA病理生理學(xué)產(chǎn)生影響[12-13]。隨著機體的衰老、肌肉減少或骨質(zhì)疏松，肌肉中脂肪組織所占的比例越大，肌肉質(zhì)量越低，肌肉力量越弱，并且股四頭肌內(nèi)脂肪浸潤比例與KOA的癥狀和結(jié)構(gòu)嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。此外，脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，還會分泌炎癥細(xì)胞因子(如IL-1b)和脂肪因子(如瘦素)，并參與KOA的發(fā)病過程[12]。有趣的是，有研究猜測肌源性細(xì)胞因子或許可以抵消脂肪組織釋放的促炎因子的有害影響，并維持整個身體的穩(wěn)態(tài)[15]。

3 在功能水平上骨骼肌對KOA的影響

3.1 肌力 目前關(guān)于KOA患者肌肉特性的研究主要集中于股四頭肌。股四頭肌是膝關(guān)節(jié)的減震器和關(guān)節(jié)穩(wěn)定器，能夠在負(fù)重和運動時保護關(guān)節(jié)表面。伸膝無力會導(dǎo)致關(guān)節(jié)機械應(yīng)力發(fā)生改變，從而增加了KOA的發(fā)病風(fēng)險。一項薈萃分析研究表明，隨訪2.5～14.0年伸膝無力的人群中出現(xiàn)癥狀性KOA的總體風(fēng)險與KOA患病的風(fēng)險增加[16]。除股四頭肌無力外，也有其他研究表明KOA發(fā)病過程中下肢運動鏈中的其他肌肉也有不同程度力量下降。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在45～70歲單側(cè)受累的KOA患者中，患側(cè)踝關(guān)節(jié)外翻、髖關(guān)節(jié)外旋和內(nèi)旋肌力減弱最為明顯，而并非伸膝肌力[17]。

肌肉強度與KOA患者癥狀、膝關(guān)節(jié)功能都存在較強的相關(guān)性。近期一項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)表明，通過增強股四頭肌力量，可減輕KOA患者膝關(guān)節(jié)的疼痛癥狀，并可提高步行能力[18]。Chang等[19]發(fā)現(xiàn)KOA患者髖外展肌力在基線水平每增加0.1 Nm/kg，2年后膝關(guān)節(jié)退行性改變的風(fēng)險降低17%～20%，5年后功能和殘疾預(yù)后不佳的風(fēng)險降低6%～9%。同時，髖外展肌力量越大，2年后膝關(guān)節(jié)退行性改變的程度、5年后功能和殘疾預(yù)后不佳的風(fēng)險越小。多項RCT研究[20-21]也證實持續(xù)4～12周的髖關(guān)節(jié)強化訓(xùn)練可在短期內(nèi)緩解疼痛并提升功能。最近的一項系統(tǒng)綜述對相關(guān)RCT研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)與單獨進(jìn)行股四頭肌鍛煉相比，股四頭肌聯(lián)合髖關(guān)節(jié)強化訓(xùn)練可使患者獲得更明顯的疼痛緩解和功能改善[22]。

除與膝關(guān)節(jié)癥狀及功能存在顯著相關(guān)性外，股四頭肌肌力下降也會引起髕股關(guān)節(jié)排列失調(diào)及負(fù)荷異常，進(jìn)而可能推動KOA的進(jìn)程[23]。一項多中心的前瞻性隊列研究也證實股四頭肌無力會增加女性髕股關(guān)節(jié)外側(cè)軟骨損傷的風(fēng)險[24]。最新的薈萃分析研究顯示無論是脛股還是髕股間隙，伸膝肌肉強度下降都會增加軟骨丟失的風(fēng)險，但這二者關(guān)系并不顯著[25]。既往也曾有薈萃分析指出伸膝肌強度的降低會增加髕股關(guān)節(jié)退化風(fēng)險[26]，但與目前的證據(jù)存在矛盾?？梢悦鞔_的是KOA患者下肢存在不同程度的肌肉力量下降，但肌力是否可以作為減少KOA發(fā)生或延緩疾病進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)，仍需進(jìn)一步研究。

3.2 肌肉激活模式 目前研究發(fā)現(xiàn)KOA患者存在異常的肌肉激活模式。Smith等[27]的一項橫斷面研究顯示，與無癥狀的KOA患者相比，有癥狀KOA患者行走時和站立時外側(cè)腘繩肌和股四頭肌肌肉激活明顯增加。此外，對不同日常活動(如行走、上下樓梯、坐到走)的肌電活動進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)關(guān)節(jié)承受較大負(fù)荷(如上樓梯)時肌肉共激活程度更高。且無論在進(jìn)行何種活動，膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外側(cè)肌的共激活均高于腘繩肌和股四頭肌共激活[28]。這種主動肌和拮抗肌協(xié)調(diào)收縮(即肌肉協(xié)同激活)的模式被認(rèn)為是KOA患者進(jìn)行活動時關(guān)節(jié)穩(wěn)定、負(fù)荷分配和運動控制的主要機制[28]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)這種異常激活模式可能受到臨床癥狀的影響。一項橫斷面研究認(rèn)為有癥狀的KOA患者在站立時激活外側(cè)腘繩肌可減輕膝關(guān)節(jié)脛股內(nèi)側(cè)疼痛[29]。黃萍等[30]的研究結(jié)果顯示單側(cè)KOA患者患側(cè)行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛及關(guān)節(jié)功能明顯改善，但較健側(cè)相比，患側(cè)下肢肌肉肌電活動仍未恢復(fù)至正常水平，這可能是與患者長期疼痛下習(xí)得的異常步態(tài)在術(shù)后未能得到糾正有關(guān)。Liang等[31]采用反重力跑步機對1例KOA急性發(fā)作患者進(jìn)行2周的康復(fù)訓(xùn)練，該患者除膝關(guān)節(jié)疼痛和下肢行走能力得到改善外，其治療后的股直肌、半腱肌和股二頭肌的肌肉激活幅度較治療前均有不同程度的提升。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)KOA患者步態(tài)模式的膝關(guān)節(jié)內(nèi)收力矩越小，越能增加肌肉的協(xié)同收縮指數(shù)，從而減小膝關(guān)節(jié)的負(fù)荷[32]。此外，也有證據(jù)表明在步行周期的站立階段減少下肢內(nèi)側(cè)肌肉協(xié)同收縮的持續(xù)時間和幅度或許可減少脛骨內(nèi)側(cè)軟骨的丟失[33]。綜上所述，KOA患者即使是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后仍會存在異常肌肉激活模式，步態(tài)訓(xùn)練或其他康復(fù)訓(xùn)練手段也許可改變這種異常模式，但也需要進(jìn)一步明確受損的肌肉激活與癥狀和結(jié)構(gòu)進(jìn)展之間的關(guān)系，從而指導(dǎo)更精準(zhǔn)的康復(fù)訓(xùn)練。

4 總結(jié)與展望

骨骼肌作為關(guān)節(jié)功能的基礎(chǔ)，在KOA發(fā)病過程中可從細(xì)胞分子、組織結(jié)構(gòu)及功能三個方面發(fā)生變化，最終影響KOA患者的癥狀和功能。大量研究證實肌肉力量訓(xùn)練在改善關(guān)節(jié)功能、緩解疼痛的同時，有助于延緩KOA的進(jìn)程[22，34-35]。最新研究表明，體育鍛煉可以通過調(diào)節(jié)表觀遺傳機制對肌肉的穩(wěn)態(tài)和力的產(chǎn)生在衰老過程中發(fā)揮有益的影響[36]，但目前尚無研究表明運動療法同樣能通過調(diào)節(jié)表觀遺傳機制對KOA患者產(chǎn)生影響，仍需深入探索運動療法背后有益影響的作用機制。此外，目前關(guān)于KOA患者骨骼肌的研究多集中于肌力及肌肉激活等肌肉功能方面，而對于骨骼肌結(jié)構(gòu)或細(xì)胞分子變化的相關(guān)臨床研究較少，需要更多研究全面探索骨骼肌在KOA發(fā)病過程中的改變及作用，有助于進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。

目前關(guān)于KOA患者運動強度的研究愈發(fā)受到重視。最新的臨床試驗薈萃分析表明，當(dāng)膝伸肌力量提升30%～40%，運動訓(xùn)練才可能對KOA產(chǎn)生的疼痛和殘疾發(fā)揮有益的效果[37]。但最新的RCT研究結(jié)果表明相較于低強度力量訓(xùn)練(從單次能夠舉起的最大力量的30%～40%開始)，對輕中度膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行高強度力量訓(xùn)練(從75%的單次能夠舉起的最大力量開始，并且每周力量逐漸遞增)并不能顯著減輕膝關(guān)節(jié)疼痛[38]。因此選擇合適的運動的類型、持續(xù)時間、運動頻率和運動強度對于提高KOA患者訓(xùn)練效果及依從性格外重要。并且因為個體差異的存在，若能通過規(guī)范化流程制定出個體化的運動處方，也許能在一定程度上提升運動訓(xùn)練的療效，從而使患者更加獲益。