藥源性胃腸道損傷預(yù)防新思路

靳 蕊 李景南

藥源性胃腸道損傷在臨床上十分常見，引起胃腸道損傷的藥物數(shù)量龐大，常見的胃腸道損傷相關(guān)藥物包括NSAID、抗血小板藥，以及化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物等。藥物誘發(fā)的胃腸道病變部位可局限于胃腸道的某一段，也可累及整個(gè)胃腸道。藥源性損傷的表現(xiàn)多樣，從無癥狀的組織學(xué)變化，到常見的藥源性腹瀉，甚至可出現(xiàn)致命的胃腸道出血或穿孔。臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注藥物引起的胃腸道病變的可能性，提高辨識(shí)能力，及時(shí)治療并預(yù)防藥源性胃腸道損傷。本文重點(diǎn)闡述了臨床常見藥物的胃腸道損傷表現(xiàn)及其治療和預(yù)防新思路，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)藥源性胃腸道損傷的認(rèn)識(shí)，規(guī)范臨床診療。

1 誘發(fā)胃腸道損傷的常見藥物

1.1 NSAID NSAID具有抗炎、抗風(fēng)濕、解熱、鎮(zhèn)痛效應(yīng)，是最常用的處方藥，也是最常見的誘發(fā)胃腸道損傷的藥物。NSAID可通過全身和局部作用導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷。NSAID進(jìn)入體內(nèi)后，非特異性抑制環(huán)氧合酶活性，減少內(nèi)源性前列腺素的合成，在發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)削弱了前列腺素對(duì)胃腸道黏膜的保護(hù)作用。目前已公認(rèn)NSAID可以直接損傷胃腸道黏膜表面，導(dǎo)致黏膜糜爛、潰瘍、出血[1]。除上述機(jī)制外，近年的研究[2]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSAID還可通過影響腸道菌群，激活Toll樣受體和局部炎癥因子的釋放，對(duì)胃腸道黏膜造成損傷。NSAID誘發(fā)胃腸道損傷可能無明顯癥狀，也可能表現(xiàn)為消化不良、無規(guī)律性的上腹痛等不典型癥狀。癥狀與內(nèi)鏡下表現(xiàn)往往并不一致，僅憑患者的臨床表現(xiàn)可能誤判NSAID相關(guān)胃腸道損傷的嚴(yán)重程度[1]。約10%～25%的患者在長(zhǎng)期服用NSAID后發(fā)生消化性潰瘍，其中以胃潰瘍居多。部分消化性潰瘍患者無明顯癥狀或無節(jié)律性上腹痛，易并發(fā)消化道出血或穿孔[1]。因此，長(zhǎng)期服用NSAID的患者即使癥狀不典型也需要警惕藥源性胃腸道損傷的發(fā)生。

1.2 抗血小板藥物 阿司匹林是臨床最常用的抗血小板藥物，其對(duì)胃腸道黏膜的損傷機(jī)制與其他NSAID相同。氯吡格雷等ADP受體抑制劑不同于阿司匹林，其對(duì)胃腸道黏膜無直接損傷作用，而是通過其活性代謝產(chǎn)物與血小板表面ADP受體結(jié)合，抑制血小板聚集，從而阻礙潰瘍愈合?？寡“逅幬镆鸬奈改c道損傷多于患者服藥后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生，3個(gè)月內(nèi)達(dá)高峰[3]。臨床表現(xiàn)包括消化不良，胃腸道黏膜糜爛、潰瘍，甚至發(fā)生危及生命的消化道出血、穿孔，少數(shù)患者可能發(fā)生腸狹窄。近年來，雙聯(lián)抗血小板治療的患者中多數(shù)接受質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)治療，下消化道出血的發(fā)生率顯著高于上消化道出血[3]。

1.3 化療藥物 大多數(shù)腫瘤患者在術(shù)前、術(shù)后或放射治療(簡(jiǎn)稱放療)的同時(shí)接受化療，盡管化療可大大提高腫瘤患者的生存率，但化療相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)顯著影響患者的治療效果及生活質(zhì)量。消化道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與化療藥物呈正相關(guān)，在接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的患者中約40%的患者發(fā)生消化道不良反應(yīng)，而接受高劑量化療方案治療的患者的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)100%[4]。化療藥物如多柔比星、環(huán)磷酰胺等，可直接或間接破壞胃腸道黏膜，進(jìn)而引發(fā)消化道潰瘍并破壞腸道黏膜屏障的完整性。常見的臨床癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛、便秘和腹瀉，其中腹瀉是導(dǎo)致腫瘤患者治療延遲、化療藥物劑量減量或停藥最主要的原因[5-6]。新型腫瘤治療方法免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免疫檢查點(diǎn)與其配體結(jié)合，增加T細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤清除。然而，T細(xì)胞活化后不僅清除腫瘤細(xì)胞，也攻擊正常組織，引起腸道黏膜損傷，導(dǎo)致腹瀉。因此，積極預(yù)防化療相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)對(duì)提高腫瘤患者化療效果，改善預(yù)后有重要的意義。

2 藥源性胃腸道損傷的部位

藥物引起的胃腸道損傷部位廣泛，食管、胃、小腸、結(jié)腸均可發(fā)生，小腸和結(jié)腸是藥物相關(guān)胃腸道損傷常見的部位，占所有胃腸道不良反應(yīng)的20%～40%。有研究[7]報(bào)道，近100種藥物可以導(dǎo)致食管損傷，其中約50%與包括阿司匹林在內(nèi)的NSAID有關(guān)。然而，食管損傷并不是NSAID最常見的胃腸道損傷。胃腸道損傷主要發(fā)生于胃和十二指腸，但NSAID相關(guān)小腸和結(jié)腸損傷的發(fā)生率可能一直被低估，研究[8]結(jié)果表明，服用NSAID超過1年的患者小腸黏膜損傷發(fā)生率為22%～81%。引起NSAID相關(guān)腸道損傷的危險(xiǎn)因素尚未明確，然而研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，與PPI對(duì)NSAID相關(guān)上消化道損傷的保護(hù)作用相反，PPI能增高小腸損傷的發(fā)生率。除NSAID外，霉酚酸酯、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑，如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、來那度胺等化療藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及降壓藥物，如奧沙坦等均可引起小腸、結(jié)腸損傷。誘發(fā)胃腸道損傷的藥物眾多，且損傷部位廣泛，極大地增加了藥物相關(guān)胃腸道損傷的診斷難度。對(duì)于高度懷疑藥物性胃腸炎且胃腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)病變的患者，建議進(jìn)一步行膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡以排除小腸病變。

3 預(yù)防藥源性胃腸道損傷的新思路

治療藥源性胃腸道損傷，最重要的是停止使用相關(guān)藥物，一般停藥后患者的臨床癥狀會(huì)自然緩解。但對(duì)于無法停藥的患者，預(yù)防藥源性胃腸道損傷尤為重要。對(duì)于必須長(zhǎng)期口服NSAID或抗血小板藥物的患者，尤其是老年患者，需檢測(cè)并根除幽門螺桿菌，同時(shí)予PPI治療。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生NSAID相關(guān)胃腸道損傷的患者，首選PPI治療胃黏膜損傷，小腸黏膜損傷患者可以單用內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑如瑞巴派特、替普瑞酮或聯(lián)合PPI預(yù)防和治療[2,11]?？筛鶕?jù)NSAID使用情況制訂具體療程，必要時(shí)需長(zhǎng)期使用內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑預(yù)防NSAID相關(guān)胃腸道損傷發(fā)生。除聯(lián)合PPI、H2受體拮抗劑或黏膜保護(hù)劑治療外，特異性環(huán)氧合酶-2抑制劑也可降低胃腸道損傷的發(fā)生。目前已上市的該類藥物有塞來昔布和羅非昔布，但藥物安全性方面有待進(jìn)一步驗(yàn)證[1]。預(yù)防和治療抗血小板藥物引起的胃腸道損傷首選PPI，無法耐受PPI治療的患者也可以選擇H2受體拮抗劑或黏膜保護(hù)劑進(jìn)行預(yù)防和治療，但療效劣于PPI[3]。聯(lián)合PPI治療的時(shí)間依據(jù)患者具體情況決定，對(duì)于高危人群，如老年人，既往有消化道出血、潰瘍、消化不良、胃食管反流病史或聯(lián)合抗凝、NSAID、糖皮質(zhì)激素治療的患者，建議在抗血小板治療前6個(gè)月聯(lián)合PPI治療，6個(gè)月后改用H2受體拮抗劑或間斷給予PPI治療[3]。化療或放療相關(guān)胃腸道黏膜損傷可以選擇硫糖鋁等外源性保護(hù)劑灌腸進(jìn)行預(yù)防，支持含乳酸桿菌的益生菌制劑預(yù)防放、化療相關(guān)腹瀉。推薦高壓氧治療放療相關(guān)直腸炎，不支持使用米索前列醇栓劑預(yù)防放療相關(guān)直腸炎。目前，全身應(yīng)用谷氨酰胺預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)劑量或高劑量化療相關(guān)胃腸道損傷的療效仍證據(jù)不足[12]。腸道微生態(tài)在黏膜保護(hù)中發(fā)揮重要作用，益生菌及其代謝產(chǎn)物如丁酸、丙酸等短鏈脂肪酸，在保護(hù)腸道黏膜和調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要作用，為腸道黏膜屏障的保護(hù)提供了新思路。

4 小 結(jié)

總之，藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)在臨床上十分常見且復(fù)雜，臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注藥源性胃腸道損傷并盡量避免藥物相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。如出現(xiàn)藥源性胃腸道損傷，應(yīng)根據(jù)患者具體情況，個(gè)性化選擇治療藥物。