幽門螺桿菌與胃癌防治的新進(jìn)展

許鑫博 何 叢 祝 蔭

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是被公認(rèn)的胃癌發(fā)生危險(xiǎn)因素，是世界上感染率最高的細(xì)菌之一，被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer, IARC)列為胃癌Ⅰ類致癌物[1]。2013年WHO將根除H.pylori作為預(yù)防胃癌的策略，2014年日本推出的胃癌預(yù)防“路線圖”中也強(qiáng)調(diào)了根除H.pylori的重要性[2]。我國是H.pylori感染大國，約有50%以上的人群存在H.pylori感染，同時(shí)在我國許多H.pylori高感染率地區(qū)的胃癌發(fā)病率也居高不下，H.pylori感染的危害逐漸被重視。近年來，許多專家和學(xué)者在H.pylori與胃癌的防治，H.pylori感染的機(jī)制研究、治療、胃腸道微生態(tài)等方面獲得了新突破，為闡明H.pylori感染致胃癌發(fā)展提供新的證據(jù)，為H.pylori治療預(yù)防胃癌開辟了新的思路。本文就這幾個(gè)方面的研究進(jìn)展做一簡述。

1 H.pylori感染與胃癌的相關(guān)性得到進(jìn)一步確認(rèn)

H.pylori感染是胃癌最可控的危險(xiǎn)因素。研究[3]證明，早期根除H.pylori對胃癌的防治至關(guān)重要。2022年7月，我國福建省的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇關(guān)于H.pylori治療與胃癌發(fā)展的臨床研究[4]。研究者于1994年7月起收集了胃癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)福建省福州市長樂區(qū)的1 630例無癥狀的H.pylori感染者資料，將感染者隨機(jī)分為治療組(接受標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法以根除H.pylori)和安慰劑組，所有感染者隨訪至2020年12月，觀察總體胃癌發(fā)病率、總死亡率和特定原因死亡率等指標(biāo)。結(jié)果顯示，治療組(817例)中有21例(2.57%)患者被診斷為胃癌，安慰劑組(813例)則有35例(4.31%)被診斷為胃癌；接受H.pylori根除治療的患者胃癌發(fā)病率較低[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.57，95%CI為0.33～0.98]，在無胃部癌前病變的患者(HR為0.37，95%CI為0.15～0.95)和收集基線資料時(shí)無消化不良的患者(HR為0.44，95%CI為0.21～0.94)中，胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低；因胃癌死亡的32例患者中，治療組死亡14例，較安慰劑組的18例下降24%，雖然結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Nelson-Aalen累積曲線顯示胃癌死亡率有降低趨勢。該研究指出，根除H.pylori可為胃癌高危人群提供長期保護(hù)，其中根除前無癌前病變的感染者獲益更大。此外，韓國、美國、哥倫比亞等國家，以及我國臺(tái)灣省等不同地區(qū)的研究亦發(fā)現(xiàn)，治療H.pylori感染能夠降低癌前病變發(fā)病率，以及胃癌的發(fā)生率和相關(guān)死亡率[5]。研究者應(yīng)用貝葉斯年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型計(jì)算五大洲癌癥-時(shí)間發(fā)病率(CI5plus)數(shù)據(jù)庫中提取的1988-2012年每十萬人群的胃癌發(fā)病率，以預(yù)測未來胃癌發(fā)病的變化和影響因素。結(jié)果顯示，研究期間，全球胃癌的發(fā)病率呈持續(xù)下降趨勢，總體平均年發(fā)病率呈負(fù)增長，變化率為-2.1%。預(yù)計(jì)到2030年，除厄瓜多爾和立陶宛外，多數(shù)國家的胃癌發(fā)病率都將顯著降低。吸煙人群和H.pylori感染人數(shù)的減少，以及飲食的改善可能與胃癌的發(fā)病率降低相關(guān)[6]，再次證實(shí)了根除H.pylori感染的遠(yuǎn)期獲益。另一項(xiàng)關(guān)于中國人群H.pylori感染與胃癌的臨床研究[7]收集了我國10個(gè)地區(qū)共512 715名成年人群資料，研究者篩選出500例非賁門胃癌(NCGC)和437例賁門癌(CGC)患者資料，分析發(fā)現(xiàn)NCGC中H.pylori的血清陽性率為94.4%，H.pylori與NCGC的相關(guān)系數(shù)(R)為5.94，CGC中H.pylori陽性率為92.2%，R為3.06；提示H.pylori感染不僅是NCGC發(fā)生的主要原因，在CGC發(fā)生中也具有十分重要的作用，為H.pylori防治的必要性增加了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；谝陨蠋c(diǎn)，H.pylori的篩查和防控刻不容緩。在2021年發(fā)表的中國基于家庭的H.pylori感染控制與管理共識(shí)報(bào)告中，共識(shí)制訂專家討論、修改了23條關(guān)于H.pylori家庭感染傳播、控制和管理的條目并形成了16條共識(shí)，主要包括3個(gè)方面：H.pylori感染者與家庭成員之間的傳播；家庭內(nèi)兒童和老年人感染H.pylori的預(yù)防和管理；預(yù)防和管理H.pylori策略。該共識(shí)認(rèn)為，由于H.pylori主要在家庭成員之間傳播，故應(yīng)采用以家庭單位為基礎(chǔ)的H.pylori預(yù)防和根除策略[8]。

2 H.pylori根除方案的新選擇

雖然，目前國內(nèi)外指南推薦四聯(lián)療法作為H.pylori感染的一線治療方案[9]，但學(xué)者對于其他根除方案的探索仍在繼續(xù)。歐洲各國學(xué)者對于一線經(jīng)驗(yàn)治療方案的選擇存在爭議。一項(xiàng)研究[10]在5年內(nèi)通過對27個(gè)歐洲國家的21 533例接受H.pylori治療的患者進(jìn)行時(shí)間趨勢和地理分析評估，發(fā)現(xiàn)10 d或14 d的鉍劑四聯(lián)療法能夠?qū)崿F(xiàn)90%的H.pylori根除率，故考慮將該方案納入H.pylori感染患者常規(guī)的臨床治療中。目前，即使應(yīng)用最佳的根除方案，很多患者也不能實(shí)現(xiàn)百分之百的H.pylori根除，尚需要治療方案的合理組合與不斷改進(jìn)。美國研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)meta分析揭示了宿主遺傳與H.pylori治療成功與否的相關(guān)性。該研究納入了11個(gè)國家的57項(xiàng)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在使用質(zhì)子泵抑制劑(主要為影響CYP2C19酶代謝)根除H.pylori感染的患者中，CYP2C19酶代謝過強(qiáng)與代謝不良均能影響根除H.pylori感染治療的效果，相關(guān)性系數(shù)(OR)為2.52，提示在使用此類藥物時(shí)需考慮患者CYP2C19酶的代謝類型以選擇合理的治療方案，從而提高治療成功率[11]。盡管，2020年多項(xiàng)來自日本的研究探索了新型鉀離子競爭性酸阻滯劑(沃諾拉贊)聯(lián)合抗生素治療H.pylori感染的療效，但與傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑相比，沃諾拉贊的療效尚待進(jìn)一步的研究結(jié)果予以明確。Rokkas等[12]發(fā)表了一篇比較多個(gè)一線H.pylori根除方案的網(wǎng)絡(luò)meta分析，共納入68項(xiàng)臨床研究結(jié)果，涉及22 975例患者資料，將一線治療分為鉍劑四聯(lián)療法、非鉍劑四聯(lián)療法、大劑量阿莫西林二聯(lián)療法、含左氧氟沙星三聯(lián)療法、反向混合療法、序貫四聯(lián)療法、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和含沃諾拉贊三聯(lián)療法8種方案。結(jié)果顯示，含沃諾拉贊的三聯(lián)療法與反向混合療法的根除率高達(dá)90%，推薦用于H.pylori的一線經(jīng)驗(yàn)治療。另一項(xiàng)研究[13]比較了美國與歐洲2個(gè)地區(qū)含沃諾拉贊三聯(lián)療法與二聯(lián)療法的療效。結(jié)果顯示，含沃諾拉贊三聯(lián)療法的H.pylori根除率達(dá)84.7%，二聯(lián)療法則為78.5%，同時(shí)，含沃諾拉贊的治療方案的療效均優(yōu)于應(yīng)用其他質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)療法。我國的研究者比較了不同療程和不同劑量沃諾拉贊-阿莫西林二聯(lián)方案的治療效果，意向性分析(intention-to-treat，ITT)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿莫西林治療(2次/d)7 d和10 d，或應(yīng)用阿莫西林連續(xù)連續(xù)治療(3次/d)7 d和10 d，H.pylori感染根除率分別為66.7%(16/24)、89.2%(33/37)、81.0%(17/21)、81.1%(30/37)；遵循研究方案分析(per-protocal，PP)則發(fā)現(xiàn)，上述治療方案的H.pylori感染根除率分別為72.7%(16/22)、89.2%(33/37)、81.0%(17/21)、81.1%(30/37)；雖然含沃諾拉贊的H.pylori感染根除治療方案作為一線治療仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但其具有良好的應(yīng)用前景[14]。當(dāng)一線治療失敗后，如何合理選擇二線治療方案成為學(xué)界新的難題。來自歐洲的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性二線治療的研究[15]結(jié)果顯示，14 d喹諾酮三聯(lián)療法、14 d左氧氟沙星鉍劑四聯(lián)療法、14 d四環(huán)素鉍劑四聯(lián)療法和10 d鉍劑四聯(lián)療法等二線治療方案均具有較好的H.pylori根除效果，但二線方案的選擇仍需要未來更多的研究以進(jìn)一步明確。

3 H.pylori與腸道微生態(tài)的聯(lián)系更緊密

近年來，H.pylori感染與腸道微生態(tài)的關(guān)系引起人們的廣泛關(guān)注，被譽(yù)為人體“第二基因組”的腸道微生態(tài)在H.pylori感染時(shí)的變化及其具體機(jī)制尚未明確。我國的一項(xiàng)meta分析顯示，在胃癌發(fā)生的各個(gè)階段，胃內(nèi)微生物的組成和生態(tài)特征都發(fā)生了顯著變化。機(jī)會(huì)性致病菌梭桿菌屬、細(xì)小單胞菌屬、韋榮氏球菌屬、普雷沃氏菌屬和消化鏈球菌屬在胃癌組織中富集，而雙歧桿菌、芽孢桿菌屬和布魯氏菌屬相對豐度則下降。研究者還鑒定出韋榮氏菌屬、小類桿菌屬、顆粒鏈菌屬、草螺菌屬、叢毛單胞菌屬、金黃桿菌屬、希瓦氏菌屬和H.pylori可作為胃癌發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)志物；H.pylori感染會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)的微生物多樣性降低、微生物群落結(jié)構(gòu)改變、微生物間相互作用減弱[16]。相關(guān)研究[17]也發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染誘導(dǎo)的胃內(nèi)菌群失調(diào)可能參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，而根除H.pylori可糾正胃內(nèi)菌群失調(diào)。除H.pylori外還有來自口腔的細(xì)菌，如消化鏈球菌、普氏菌屬和羅氏菌屬等可與胃癌前病變密切相關(guān)，這些細(xì)菌可能參與了H.pylori根除后胃癌的發(fā)展[18]。此外，通過比較胃炎、腸上皮化生、胃癌3個(gè)階段患者的胃液和胃黏膜中菌群的變化發(fā)現(xiàn)，胃黏膜與胃液中的微生物組成不同，且胃黏膜中微生物的多樣性更低，兩者均會(huì)受到H.pylori的影響。本團(tuán)隊(duì)前期研究[19]發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌、韋榮氏球菌屬、孿生球菌屬在胃癌中具有特異性，可作為胃癌潛在的微生物學(xué)標(biāo)志物。

4 H.pylori治療的新方向

抗H.pylori感染新型材料是近年來較熱門的研究方向。Choi 等[20]開發(fā)了一種仿生酶驅(qū)動(dòng)的生物聚合物微電機(jī)，可將尿素轉(zhuǎn)化為氨，使胃內(nèi)pH值升高，同時(shí)引起黏蛋白層溶解以促進(jìn)藥物滲透到胃組織層中。國內(nèi)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)則介紹了一種pH敏感的金屬有機(jī)骨架納米粒子[Pd(H)@ZIF-8]，該材料采用抗壞血酸棕櫚酸酯(AP)水凝膠封裝，可以通過靜電作用靶向定位黏附在炎癥部位，進(jìn)而在炎癥部位的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的作用下水解釋放氫氣從而有效殺死H.pylori，同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)并修復(fù)受損的胃黏膜，為H.pylori的治療提供了更精確、有效和健康的策略[21]。Im等[22]提出了一種H.pylori靶向光動(dòng)力療法(PDT)系統(tǒng)，該系統(tǒng)將多個(gè)3’唾液酸乳糖(3SL)與基于賴氨酸的光敏劑聚合形成靶向藥物(p3SLP)，p3SLP通過特異性結(jié)合3SL和H.pylori菌膜中的唾液酸結(jié)合黏附素(SabA)促進(jìn)H.pylori靶向PDT，并應(yīng)用內(nèi)鏡激光系統(tǒng)照射特異性殺滅H.pylori，該方案展現(xiàn)了抗生素替代治療的巨大潛力。近年來，治療H.pylori的新型材料的研究和探索越來越多，為根除H.pylori感染提供了新的思路與方向。

5 總結(jié)與展望

綜上，在國內(nèi)外多個(gè)領(lǐng)域?qū)W者的共同努力下，根除H.pylori感染的相關(guān)研究取得了諸多新進(jìn)展。根除H.pylori感染與預(yù)防胃癌的關(guān)系被進(jìn)一步證實(shí)，通過以家庭為單位的早期篩查和治療H.pylori感染被更多學(xué)者認(rèn)可，新材料的發(fā)現(xiàn)為H.pylori治療提供新的思路和方向，新型抑酸藥沃諾拉贊的療效得到進(jìn)一步證實(shí)，H.pylori感染與胃腸道微生態(tài)的聯(lián)系更加密切。期待在未來，H.pylori領(lǐng)域的研究能夠產(chǎn)出更多優(yōu)質(zhì)成果，為H.pylori致病機(jī)制的探索和疾病的治療帶來新的突破。