高耐藥形勢(shì)下如何提高幽門螺桿菌的根除率

鄭 攀 祝 蔭

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，澳大利亞的兩位學(xué)者M(jìn)ashall及Warren[1]因發(fā)現(xiàn)了H.pylori及其在胃內(nèi)疾病發(fā)生中的作用獲得2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。所有的H.pylori感染者均存在組織學(xué)上的慢性活動(dòng)炎癥，約10%～15%的感染者發(fā)生消化性潰瘍，10%的感染者發(fā)生消化不良，最終1%的感染者將進(jìn)展為胃癌或黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤[2]。1994年，WHO已將H.pylori列為Ⅰ類致癌原。2022年1月，美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部《第15版致癌物報(bào)告》將H.pylori列為致癌物。H.pylori是致病菌毋庸置疑，由H.pylori感染所致胃癌的患者數(shù)量已超過由肝炎病毒導(dǎo)致的肝癌及人乳頭瘤病毒導(dǎo)致的宮頸癌患者數(shù)量，居感染因素所致癌癥數(shù)量的首位。根除H.pylori能夠有效減輕胃內(nèi)炎癥，阻止胃黏膜疾病的進(jìn)展；促進(jìn)消化性潰瘍愈合，降低潰瘍復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率；明顯降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，H.pylori感染治療領(lǐng)域面臨的主要難題為抗生素的耐藥性顯著增加，導(dǎo)致H.pylori根除率顯著下降。首次治療失敗后將導(dǎo)致抗生素耐藥形勢(shì)進(jìn)一步嚴(yán)峻，增加再次治療的難度。因此，提高H.pylori首次根除率至關(guān)重要，首戰(zhàn)即決戰(zhàn)！本文將就當(dāng)前H.pylori高耐藥形勢(shì)下如何選擇高效的根除方案治療H.pylori感染進(jìn)行闡述。

1 我國(guó)H.pylori耐藥與感染診治現(xiàn)狀

1.1H.pylori的耐藥現(xiàn)狀 臨床上用于H.pylori根除的抗生素包括硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素和呋喃唑酮等，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率高，并且隨著抗生素的濫用和不合理使用，耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻[3]。在亞太地區(qū)，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林和四環(huán)素的原發(fā)性耐藥率分別為17%、44%、18%、3%和4%[4]。我國(guó)一項(xiàng)針對(duì)H.pylori抗生素耐藥的大樣本、多地區(qū)的前瞻性研究[5]結(jié)果顯示：甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、莫西沙星的耐藥率均高于警戒水平(>15%)，雙重耐藥率(甲硝唑+克拉霉素或甲硝唑+左氧氟沙星)亦高于警戒水平，而阿莫西林、四環(huán)素、利福平和呋喃唑酮的耐藥率較低(<4%)?！兜谖宕稳珖?guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中顯示：我國(guó)不同地區(qū)的甲硝唑耐藥率為40%～70%，克拉霉素為20%～50%，左氧氟沙星為20%～50%，且呈逐漸上升的趨勢(shì)；克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率>25%[6]。H.pylori耐藥情況在我國(guó)較為嚴(yán)重，臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幾V選擇敏感抗生素根除H.pylori。

1.2 我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)H.pylori感染的診治現(xiàn)狀 我國(guó)先后在2014年、2017年、2019年和2021年完成了4次全國(guó)范圍的H.pylori臨床診治現(xiàn)狀調(diào)查，旨在了解全國(guó)范圍的臨床醫(yī)師對(duì)我國(guó)最新H.pylori診治處理共識(shí)——《第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》和《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》的應(yīng)用和掌握情況。比較2014年與2017年兩次問卷調(diào)查的結(jié)果顯示：H.pylori感染的就診患者數(shù)量逐年增多，參與H.pylori治療的醫(yī)師也日益增多；鉍劑四聯(lián)方案在一線方案中的使用比例增高，但耐藥抗生素的使用率仍很高；治療失敗后反復(fù)治療的比例高；不規(guī)范的H.pylori根除治療在各級(jí)醫(yī)院普遍存在[7]。2021年H.pylori臨床診治調(diào)查結(jié)果顯示：鉍劑四聯(lián)方案根除H.pylori的使用率明顯增高，達(dá)到88%；在療程選擇中，83.3%的醫(yī)師采用了14 d療程[8]。上述數(shù)據(jù)表明，我國(guó)臨床醫(yī)師在選擇規(guī)范的H.pylori根除方案和療程方面有了明顯的進(jìn)步。

2 H.pylori高耐藥率的應(yīng)對(duì)措施

2.1 提高首次根除率 《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》指出，由于傳統(tǒng)三聯(lián)方案的根除率較低，我國(guó)不再推薦其作為經(jīng)驗(yàn)性治療方案，加入鉍劑可提高耐藥菌株的根除率；因此，首次根除強(qiáng)烈推薦鉍劑四聯(lián)[質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)+鉍劑+兩種抗生素]方案進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除治療，推薦療程為14 d[6]。

2.1.1 鉍劑的作用 鉍劑是一種胃黏膜保護(hù)劑，能夠在酸性環(huán)境下形成沉淀，有效地保護(hù)胃黏膜，同時(shí)能夠透過覆蓋H.pylori表面的胃黏液層直接殺滅細(xì)菌。研究顯示，單用鉍劑的H.pylori根除率為20%(7%～43%)，而在H.pylori根除方案中加入鉍劑可額外提高耐藥菌株30%～40%的根除率。

2.1.2 鉍劑四聯(lián)方案中抗生素的選擇 《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》指出，我國(guó)H.pylori對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率較高，且存在多重耐藥的情況；而對(duì)阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率很低，即使根除失敗后仍可使用[6]?！兜谒拇稳珖?guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》推薦了5種經(jīng)典抗生素組合：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮[9]?！兜谖宕稳珖?guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中，新增了2種抗生素組合：阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環(huán)素[6]；包括左氧氟沙星在內(nèi)的鉍劑四聯(lián)方案已不作為一線治療方案，再次治療時(shí)應(yīng)選擇與第1次治療不同的抗生素組合。在即將發(fā)表的《第六次中國(guó)幽門螺桿菌感染根除治療指南》中，鉍劑四聯(lián)方案仍是我國(guó)首選推薦的H.pylori根除治療方案。

2.1.3 青霉素過敏者的根除策略 根除H.pylori對(duì)青霉素過敏患者的治療是一項(xiàng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)?！兜谖宕稳珖?guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》建議：青霉素過敏者推薦的鉍劑四聯(lián)方案抗生素組合為四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮、四環(huán)素+左氧氟沙星、克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星[6]?！禡aastricht Ⅵ/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告》對(duì)青霉素過敏者H.pylori根除策略：青霉素過敏的患者首選含四環(huán)素+甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除治療，療程為14 d；在鉍劑不可獲得，以及克拉霉素、甲硝唑低耐藥地區(qū)可將PPI+克拉霉素+甲硝唑聯(lián)作為一線治療方案[10]。

2.2 重視抑酸劑在根除方案中的重要作用

2.2.1 PPI的作用H.pylori的定植十分依賴于適宜的pH值，PPI在提高胃內(nèi)pH值方面具有顯著作用，主要體現(xiàn)在以下3點(diǎn)：①提高胃內(nèi)pH值，降低抗生素的最低抑菌濃度；②抑制胃酸分泌，降低胃內(nèi)容量，提高藥物濃度；③使H.pylori進(jìn)入繁殖狀態(tài)，有利于提高抗生素的作用。研究[11]結(jié)果表明，PPI的使用劑量增加可有效提高H.pylori的根除率。

2.2.2CYP2C19基因多態(tài)性 PPI主要依賴于肝臟代謝，CYP2C19是一種藥物代謝酶，其能夠影響PPI的藥代動(dòng)力學(xué)從而影響PPI的效力。因此，《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》推薦：選擇療效穩(wěn)定、受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI治療有助于提高H.pylori根除率[6]。

2.2.3 高劑量PPI-阿莫西林二聯(lián)方案 高劑量二聯(lián)方案定義為阿莫西林3 g/d(1 g，3次/d；或750 mg，4次/d)，PPI劑量加倍[如埃索美拉唑(商品名耐信)80 mg/d(40 mg，2次/d；或20 mg4次/d)或120 mg/d(40 mg，3次/d]。阿莫西林的主要作用和特點(diǎn)：①在我國(guó)人群中的耐藥率低(<4%)；②半衰期短，為時(shí)間依賴性的抗生素；③對(duì)H.pylori的抗菌作用具有pH依賴性；④當(dāng)pH>6時(shí)，充分發(fā)揮殺滅H.pylori的作用。我國(guó)就高劑量二聯(lián)方案與鉍劑四聯(lián)方案的應(yīng)用展開了多項(xiàng)臨床研究：重慶市一項(xiàng)納入232例H.pylori感染患者的開放性隨機(jī)對(duì)照臨床研究[12]結(jié)果顯示，高劑量二聯(lián)14 d方案的療效非劣效于鉍劑四聯(lián)14 d方案，且更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠；北京市一項(xiàng)更大樣本量的非劣效隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，高劑量二聯(lián)14 d方案的療效優(yōu)于鉍劑四聯(lián)14 d方案，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于鉍劑四聯(lián)14 d方案[13]；然而高劑量PPI二聯(lián)10 d方案的療效則不理想(<80%)[14]。本團(tuán)隊(duì)對(duì)高劑量PPI二聯(lián)14 d方案在老年人群(>65歲)中的療效進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示：高劑量PPI二聯(lián)方案的療效非劣效于鉍劑四聯(lián)，且不良反應(yīng)更少；表明高劑量PPI-阿莫西林二聯(lián)14 d方案在老年人群中同樣高效，不良反應(yīng)少，患者依從性高(研究結(jié)果尚未發(fā)表)。

2.2.4 伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)療法 傳統(tǒng)的PPI是不可逆的結(jié)合于H+-K+-ATP酶上，雖有不錯(cuò)的抑酸效果，但其起效時(shí)間長(zhǎng)、作用時(shí)間短。國(guó)內(nèi)外越來越多的研究報(bào)道了一種新型的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)——伏諾拉生，其能可逆性競(jìng)爭(zhēng)質(zhì)子泵上的鉀離子結(jié)合位點(diǎn)。與傳統(tǒng)PPI相比，伏諾拉生具有抑酸快、抑酸作用強(qiáng)且持久、不受進(jìn)食影響等優(yōu)點(diǎn)。《Maastricht Ⅵ/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告》指出：在一線和二線治療中，伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)方案的療效優(yōu)于或不遜于傳統(tǒng)基于PPI的三聯(lián)方案[10]。本團(tuán)隊(duì)前期研究[15]發(fā)現(xiàn)，伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)7或10 d方案作為一線H.pylori根除方案的根除率<90%。在此基礎(chǔ)上，本研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步進(jìn)行了14 d伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)方案的療效研究，結(jié)果顯示，伏諾拉生聯(lián)合低劑量或高劑量阿莫西林的H.pylori根除率均高于90%，且不良反應(yīng)發(fā)生率低、安全(研究結(jié)果尚未發(fā)表)。此外，一項(xiàng)最新的國(guó)內(nèi)研究[16]結(jié)果顯示，伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)方案作為補(bǔ)救治療方案具有高效(根除率>90%)和高安全性的優(yōu)點(diǎn)。因此，以伏諾拉生作為抑酸藥的H.pylori根除方案未來能為我國(guó)H.pylori感染者的治療提供更多的選擇，但仍需行進(jìn)一步的全國(guó)各地區(qū)、多中心研究證實(shí)其有效性及安全性。

2.3H.pylori根除失敗后的治療措施 在H.pylori根除失敗后，患者(尤其是難治性H.pylori感染者)需轉(zhuǎn)至“幽門螺桿菌特殊門診”進(jìn)行處理，分析治療失敗的原因，并評(píng)估再次根除H.pylori失敗的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)間隔3～6個(gè)月后慎重地選擇治療方案，以保證再次治療的有效性，需充分了解患者用藥史及既往H.pylori根除方案中的抗生素選擇。難治性H.pylori感染者建議使用鉍劑四聯(lián)14 d方案進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除治療，并推薦以下抗生素組合：四環(huán)素+甲硝唑、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+呋喃唑酮、阿莫西林+四環(huán)素、阿莫西林+甲硝唑；盡量避免再次選擇既往使用過的抗生素組合，有條件的建議進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和抗生素敏感試驗(yàn)，進(jìn)行個(gè)體化診治。

2.4 根除H.pylori治療需要遵循的基本原則

2.4.1 個(gè)體化原則 在H.pylori感染者的初次治療中，不建議采用常規(guī)行藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)的個(gè)體化根除治療方案，建議對(duì)治療失敗的患者采用藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)下的個(gè)體化根除治療方案。

2.4.2 抗生素組合 在可獲得的情況下盡量選擇兩兩敏感抗生素的組合(如阿莫西林+呋喃唑酮、阿莫西林+四環(huán)素、四環(huán)素+呋喃唑酮)，以提高首次根除率。

2.4.3 療程選擇 14 d應(yīng)該是合適的選擇。但鑒于我國(guó)H.pylori耐藥率有可能存在顯著的地區(qū)差異，如果能夠證實(shí)當(dāng)?shù)啬承┓桨?0 d療程的根除率接近或達(dá)到90%，則可選擇10 d療程[6]。

2.4.4 根除時(shí)機(jī) PPI、抗生素、鉍劑和一些有抗炎作用的中藥等可抑制H.pylori活度，在根除治療前使用會(huì)降低后續(xù)治療的根除率。因此，推薦在根除治療前至少停用PPI 2周，其他藥物停用4周。

2.4.5 補(bǔ)救治療方案的基本原則 ①避免重復(fù)使用初次根除治療時(shí)使用的抗生素組合，重復(fù)使用甲硝唑需要增加其劑量。②阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素可重復(fù)使用。③有條件者可行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，快代謝者給予雙倍劑量PPI。

2.5 治療期間臨床醫(yī)師需要向患者交代的注意事項(xiàng) ①吸煙可降低根除率(約10%)，尤其是行補(bǔ)救治療者，建議其減少吸煙或戒煙。②酒精會(huì)干擾一些H.pylori根除藥物的代謝，服用甲硝唑、呋喃唑酮時(shí)飲酒會(huì)產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)，屬于絕對(duì)禁忌證。③闡明根除治療的重要性，并提示可能發(fā)生的潛在藥物不良反應(yīng)，提供服藥提醒卡，有助于提高患者依從性。

2.6 積極隨訪，提高患者依從性 研究[17]結(jié)果顯示，在根除治療過程中，臨床醫(yī)師通過微信指導(dǎo)患者用藥，可提高患者依從性，并有效提高H.pylori根除率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，臨床醫(yī)師可通過聊天軟件或其他專業(yè)隨訪軟件加強(qiáng)對(duì)患者的隨訪，及時(shí)與患者溝通，提高其依從性，從而達(dá)到提高H.pylori根除率的目的。

3 建立H.pylori規(guī)范化門診

為了響應(yīng)國(guó)家“十四五”規(guī)劃的號(hào)召：堅(jiān)持預(yù)防為主的方針，深入實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)，我國(guó)H.pylori規(guī)范化診療門診建設(shè)項(xiàng)目已于2021年啟動(dòng)。H.pylori規(guī)范化診療門診建設(shè)項(xiàng)目以進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化H.pylori的診斷和根除為目的，致力于提升公眾對(duì)于H.pylori根除和胃癌防治的認(rèn)知度，有助于進(jìn)一步提高我國(guó)的H.pylori科研和臨床研究水平。我國(guó)H.pylori規(guī)范化診療門診由國(guó)家消化病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組、國(guó)家消化道早癌防治中心聯(lián)盟和幽門螺桿菌感染與胃癌防控辦公室4所權(quán)威機(jī)構(gòu)共同認(rèn)證，全國(guó)共有114家(國(guó)家級(jí)、省級(jí)、縣域)醫(yī)院獲得了首批H.pylori規(guī)范化門診示范中心的認(rèn)證。規(guī)范化H.pylori治療可有效地提高我國(guó)首次H.pylori的根除率，顯著降低H.pylori耐藥率，有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。