炎性衰老與肺動脈高壓

丁薇，雷撼

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院浦南分院老年醫(yī)學科，上海 200125；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院浦南分院呼吸內(nèi)科，上海 200125

人類的全球老齡化，正在成為疾病發(fā)生發(fā)展的1個關(guān)鍵因素。呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率逐年增加，這使得人們認識到與年齡相關(guān)的機體變化對肺部疾病的重要性。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是1種常見的肺血管疾病，通常以肺動脈壓力升高合并不同程度右心功能衰竭為主要特征。既往流行病學資料顯示，普通人群PAH患病率約為1%，而在65歲以上人群中則高達10%，提示衰老可能與PAH密切相關(guān)［1］。Inflamm-aging（炎性衰老）最早由Franceschi等［2］在2000年提出，是指在自然衰老進程中機體內(nèi)出現(xiàn)促炎癥反應狀態(tài)慢性進行性升高的現(xiàn)象。已證實炎性衰老與老年相關(guān)疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、冠狀動脈粥樣硬化等密切相關(guān)。炎性衰老與PAH之間有關(guān)聯(lián)，但目前研究較少，于是本文將對此進行概述。

1 炎性衰老的概念及特征

衰老是指生物個體的正常生理功能隨著年齡的增長出現(xiàn)衰退的過程，是不可避免、無法逆轉(zhuǎn)的生理學改變。機體免疫系統(tǒng)隨著增齡而發(fā)生著復雜的變化，包括細胞因子通路的修飾改變，導致血漿和細胞內(nèi)促炎細胞因子水平的增加，被稱為炎性衰老［3］。炎性衰老的機制尚不明確，目前研究較多的細胞因子學說被普遍認可。促炎細胞因子與細胞衰老之間互為因果的惡性循環(huán)，加速炎性衰老進程。Giunta等［4］認為，炎性衰老的炎癥是低度的、可控的、無癥狀的、慢性的和系統(tǒng)性的炎癥狀態(tài)。國內(nèi)學者夏世金等［5］于2007年首次提出“炎性衰老”中文概念，率先開展炎性衰老發(fā)生機制與干預的實驗研究，取得創(chuàng)新性的成果［6］。 研究［7］認為，炎性衰老應屬于非可控性炎癥的范疇，衰老導致的炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導致炎癥反應的持續(xù)進行。無論炎癥是可控或非可控，機體隨增齡出現(xiàn)的促炎性狀態(tài)升高是炎性衰老的重要特征，已達成共識。

2 肺動脈高壓

PAH是1種進行性的心肺疾病，小到中型的肺小動脈普遍存在廣泛的閉塞性改變，內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能的改變，伴隨著新生內(nèi)膜、中膜和外膜層的生長，最終導致閉塞性動脈病。其特征是肺小動脈重塑、肺血管阻力和肺動脈壓力升高。治療上主要集中在擴張部分閉塞的血管，目前還沒有可以有效逆轉(zhuǎn)血管重塑的治療策略。近年來，越來越多的學者關(guān)注到PAH患者的血管周圍炎癥，證據(jù)表明在PAH發(fā)病機制中，血管細胞中的基因易感性、炎癥和代謝（糖酵解）轉(zhuǎn)變存在千絲萬縷的關(guān)聯(lián)［8-9］。

3 炎性衰老和肺動脈高壓

3.1 PAH血管周圍炎癥改變PAH患者的肺血管病變以不同程度的血管周圍炎癥浸潤為特征，免疫細胞受到刺激后生成的炎癥因子促進機體發(fā)生炎癥反應，進而參與PAH進展。PAH患者循環(huán)中某些細胞因子和趨化因子的水平（IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1、CCL5／RANTES、TNF-α 等）異常升高，在PAH發(fā)病和疾病進展中有著重要作用［10-11］。IL-1β可誘導成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2），后者和IL-6可介導肺血管平滑肌樣細胞和成纖維細胞的增殖［12-13］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ型受體（bone mor-phogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突變，在約50%～80%的遺傳性PAH患者和約15%～20%的特發(fā)性PAH患者中被發(fā)現(xiàn)。實驗觀察到，PAH中BMPR2的突變或其信號通路的功能障礙，可導致血管內(nèi)皮細胞生長因子的異常表達和促炎反應，也可導致TNF-α誘導的GM-CSF分泌增強，對大鼠輸注GMCSF可增強缺氧引起的PAH，給予GM-CSF中和抗體可預防缺氧相關(guān)PAH［14-15］。

有些炎癥因子可直接影響肺血管細胞的增殖、遷移和分化。其中，IL-6作用突出，與PAH的發(fā)病機制有關(guān)。輸注重組IL-6蛋白可引起小鼠肺血管重構(gòu)，并加重慢性缺氧引起的PAH［16］；IL-6過表達小鼠可自發(fā)形成PAH和肺血管重塑，而IL-6敲除小鼠對慢性缺氧誘導的PAH更有抵抗力。潛在機制可能是IL-6通過轉(zhuǎn)錄因子KLF-5誘導FGF-2產(chǎn)生，從而促進肺動脈平滑肌細胞增殖。最近在動物模型實驗中證實，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TNF-related apoptosisinducing ligand，TRAIL）抑制后可預防PAH疾病相關(guān)病理變化。另外，巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可與CXCR2和CXCR4結(jié)合，導致肺動脈平滑肌細胞增殖，促進PAH發(fā)生［17］。

這些研究表明，血管周圍炎癥和相關(guān)炎癥介質(zhì)在PAH肺血管重塑過程中具有重要作用，針對這些靶點的干預可減緩疾病進展。目前雖無直接證據(jù)證實炎性衰老可加劇肺血管重塑進程，但既往研究顯示，重癥PAH多為老年患者，且循環(huán)中存在著高水平的促炎癥細胞因子，如Ang-1、VEGF、MMP-9、IL-6、TNF-α等，多表現(xiàn)為炎性衰老相似的炎癥特征，有較低的肺動脈順應性、較差的右心室功能和預后［18］。因此推測，炎性衰老在PAH發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。后續(xù)研究可通過年齡分層進一步探討不同年齡段PAH患者的炎癥反應差異。

3.2 PAH免疫細胞功能失衡PAH血管周圍炎癥細胞聚集、細胞因子和趨化因子的過表達，與機體免疫反應失調(diào)有關(guān)?，F(xiàn)已證實，PAH患者中Treg細胞功能的發(fā)生改變。在先天缺乏T細胞的動物中，血管損傷可導致肺部巨噬細胞、肥大細胞、NK細胞和B細胞浸潤，發(fā)生類似PAH的病變，通過Treg細胞重建，可預防此類疾病的發(fā)生［19］。

巨噬細胞在機體防御病原體過程中起著重要作用。實驗觀察到，PAH患者晚期閉塞性叢狀病變中CD68＋巨噬細胞發(fā)生聚集，巨噬細胞耗竭或失活，可預防實驗誘導低氧性PAH和門脈性PAH［20］。最近有證據(jù)表明，巨噬細胞GM-CSF和LTB4信號通路參與了PAH的發(fā)展，這與這2種通路在炎性巨噬細胞中調(diào)節(jié)基因的協(xié)調(diào)作用模式一致［21-22］。無胸腺大鼠中正常Treg細胞活性缺失，使用血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（SU5416）導致血管損傷，可引起活化的巨噬細胞募集，分泌LTB4，誘導血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡，血管平滑肌細胞增殖和肥大；通過阻斷巨噬細胞衍生的LTB4生物合成或信號轉(zhuǎn)導，可逆轉(zhuǎn)實驗性PAH，而消耗CD68＋巨噬細胞可阻止PAH的進展［21］。在具有正常免疫系統(tǒng)的動物血管損傷后，正常的Treg活性會調(diào)節(jié)巨噬細胞的反應，促進損傷修復。但在Treg活性缺失的情況下，肺巨噬細胞就會被激活，并參與損傷的演變。

作為機體重要的免疫細胞，CD4＋T細胞的效應反應大致分為Th1、Th2和Th17反應。當免疫失調(diào)有利于Th1／Th17免疫反應時，產(chǎn)生的細胞因子TNF-α和IL-6作為有害介質(zhì)，促進血管重構(gòu)。IL-6和TNF-α作為炎性衰老的血清學標志，在PAH和炎性衰老中均發(fā)揮作用。由于正常Treg和／或調(diào)節(jié)性NK功能的缺乏，可能會向Th1／Th17免疫反應傾斜，包括分泌LTB4的GM-CSFR＋巨噬細胞的優(yōu)勢，可以通過誘導內(nèi)皮細胞凋亡、平滑肌肥大和增殖而直接誘導血管損傷［23］。 另外，炎性衰老導致的Th1／Th2免疫失衡，也參與PAH血管損傷的病理改變。

中性粒細胞在PAH發(fā)病機制中的作用尚未引起關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性PAH患者以及實驗PAH模型中，平滑肌細胞中中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）水平升高，NE抑制劑（elafin）可抑制PAH疾病發(fā)生和發(fā)展［24-26］。

值得肯定的是，PAH存在著免疫細胞與炎癥反應的顯著改變，雖然并無直接研究顯示這些改變在年齡、衰老上的差異，但通過對特定炎癥和免疫細胞的干預，可以逆轉(zhuǎn)晚期血管重構(gòu)，改善高齡、高危PAH患者預后。

3.3 PAH腸道微生物群發(fā)生顯著改變在過去的幾十年里，微生物群，尤其是腸道微生物群在衰老、年齡相關(guān)疾病和長壽中的作用的研究越來越多。隨著年齡增長，機體腸道微生物群經(jīng)歷了成分、功能和生理上的變化。主要包括：（1）產(chǎn)丁酸鹽的細菌逐漸減少；（2）生物多樣性的減少；（3）原本含量很低的潛在有害細菌的比例增加。有學者認為，腸道黏膜的低級別炎癥狀態(tài)可能促進了病原體的增加，這種低級別炎癥狀態(tài)是增齡導致的炎性衰老過程中的一部分。

研究［27］顯示，PAH患者腸道微生物組譜發(fā)生了顯著的改變。PAH患者精氨酸、脯氨酸和鳥氨酸的合成途徑增加，與三甲胺／氧化三甲胺和嘌呤代謝相關(guān)的細菌群落增加，而產(chǎn)丁酸鹽和丙酸鹽的細菌如糞球菌屬、丁酸弧菌屬、毛螺菌科、真桿菌屬、阿克曼菌屬、擬桿菌屬相對降低。而病毒方面，PAH患者腸球菌噬菌體富集，而乳酸球菌噬菌體相對缺失。PAH患者表現(xiàn)出獨特的腸道微生物組特征，對PAH具有很高的預測潛力。腸道菌群失調(diào)直接增加了腸道的通透性，從而促進了病理性細菌易位，并允許細菌產(chǎn)物如脂多糖從腸道進入循環(huán)，通過TLR4受體加重了肺血管周圍炎癥，并通過內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變加劇了PAH的發(fā)展。此外，PAH也會影響腸道代謝物的成分變化，如短鏈脂肪酸減少，氧化三甲胺和血清素升高，短鏈脂肪酸一方面通過激活中性粒細胞和巨噬細胞上的游離脂肪酸2（free fatty acid receptor 2，F(xiàn)FA2）、游離脂肪酸3（free fatty acid receptor 3，F(xiàn)FA3）和GPR109A受體，從而調(diào)節(jié)免疫反應；另一方面通過抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)NF-kB的活性，促進炎癥基因的表達，并招募單核細胞聚集炎癥部位，有助于肺血管周圍炎癥和肺血管重構(gòu)［28］。

衰老可能導致腸道菌群組成改變、機體對共生菌群成分的不適當反應及控制病原體入侵的能力下降，其異常免疫激活引起的局部炎性反應，導致全身慢性低度炎性反應的發(fā)生。微生物群分析突出了以前未知的腸道細菌引起的炎性衰老在PAH患者的作用，并可能導向新的治療、阻斷或管理方案。

4 展望

預期壽命的增加導致全球人口結(jié)構(gòu)的變化，使臨床和研究更加關(guān)注衰老的生理過程，炎性衰老及其相關(guān)炎癥狀態(tài)的改變，以及對慢性疾病的影響。隨著人們對炎性衰老在PAH血管周圍炎癥、免疫細胞功能及微生物群的作用被逐步認識，給臨床醫(yī)生和研究人員帶來了新的挑戰(zhàn)，同時也將有望為PAH提供新的治療靶點，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預以及精準治療是未來防治PAH的新方向。