血清抗苗勒管激素在妊娠期多囊卵巢綜合征患者中的研究進(jìn)展

高婧，高尚，程蔚蔚

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一，主要臨床表現(xiàn)為稀發(fā)排卵、高雄激素血癥（hyperandrogenism，HA）和卵巢多囊樣改變等，此外，約72%的婦女合并不孕[1]。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷開展，大多數(shù)PCOS患者可順利受孕，但其發(fā)生流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)和巨大兒等妊娠期并發(fā)癥的概率顯著增加[2]?？姑缋展芗に兀╝nti-Müllerian hormone，AMH）是一種二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族[3]。AMH可反映卵巢竇狀卵泡及竇前卵泡的數(shù)量，其表達(dá)水平在整個(gè)月經(jīng)周期相對(duì)穩(wěn)定，應(yīng)用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能、術(shù)后或放化療后卵巢的損傷情況、PCOS 和卵巢早衰的輔助診斷、卵巢反應(yīng)性的評(píng)估和絕經(jīng)時(shí)間的預(yù)測(cè)等[4]。PCOS 患者血清AMH 水平顯著升高，是PCOS 臨床特點(diǎn)之一，其可作為卵巢多囊樣改變的替代指標(biāo)，也有學(xué)者提出用AMH 來取代PCOS 影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者血清AMH 水平與PCOS 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]，低AMH 的PCOS 患者糖脂代謝水平亦低，且更易合并胰島素抵抗和代謝綜合征[7-8]。目前，絕大部分關(guān)于AMH 的研究?jī)H限于非妊娠期，其在產(chǎn)科領(lǐng)域中的研究較少，探討AMH在PCOS 患者妊娠管理中的潛在意義及重要的臨床價(jià)值，并分析AMH 對(duì)子代的深遠(yuǎn)影響。

1 妊娠期PCOS 患者AMH 變化

隨著妊娠進(jìn)展，健康育齡婦女的AMH 水平在妊娠期下降約50%，分娩后迅速恢復(fù)正常[9]。其原因尚不明確，可能原因是：妊娠期卵巢發(fā)育因受高雌、孕激素水平影響而處于抑制狀態(tài)，雖然妊娠期無排卵，但是卵巢內(nèi)卵泡的發(fā)育仍在繼續(xù)；妊娠期血容量增大，血液被稀釋。K?ninger 等[10]認(rèn)為，PCOS 孕婦和正常孕婦的AMH 水平均隨著妊娠時(shí)間增加呈下降趨勢(shì)，PCOS 孕婦妊娠前、妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期的AMH 水平分別是正常孕婦的1.89 倍、1.61 倍、1.68 倍和1.45 倍（P＜0.05），這可能與PCOS 孕婦妊娠期卵巢卵泡發(fā)育受抑制有關(guān)。有研究表明正常孕婦產(chǎn)后AMH 波動(dòng)性大，約在產(chǎn)后5 個(gè)月恢復(fù)到妊娠前水平[11]。但目前尚無PCOS 孕婦產(chǎn)后AMH 變化情況的報(bào)道。

2 PCOS 孕婦AMH 與雄激素

目前關(guān)于PCOS 孕婦AMH 與雄激素的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。Piltonen 等[12]對(duì)74 例足月產(chǎn)孕婦（25 例PCOS 孕婦、49 例正常孕婦）分娩時(shí)的AMH 水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PCOS 組AMH 約為對(duì)照組的2 倍（1.61 ng/mL vs.0.71 ng/mL，P＜0.01），且睪酮（3.64 nmol/L vs.2.67 nmol/L，P=0.027）、雄烯二酮（8.77 nmol/L vs.6.25 nmol/L，P=0.019）水平也高于對(duì)照組。當(dāng)校正年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和孕周后，PCOS 孕婦AMH 水平與睪酮、雄烯二酮水平呈正相關(guān)（r 分別為0.452 和0.524，P＜0.001）。Valdimarsdottir等[13]通過對(duì)159 例PCOS 孕婦及320 例BMI 匹配的健康孕婦進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，PCOS 孕婦的AMH、總睪酮和游離雄激素指數(shù)均高于健康對(duì)照組（P＜0.001），AMH 與總睪酮和游離雄激素指數(shù)呈弱正相關(guān)（r 分別為0.17 和0.16，P＜0.05）。而Kollmann 等[14]對(duì)79例PCOS 孕婦和354 例正常對(duì)照者的AMH 和雄激素水平（包括總睪酮、游離睪酮、雄烯二酮和性激素結(jié)合球蛋白）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，2 組發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的游離睪酮、雄烯二酮、性激素結(jié)合蛋白水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而PCOS 孕婦的AMH 和總睪酮高于正常對(duì)照組（P＜0.001）。目前多數(shù)研究認(rèn)為，PCOS 孕婦的AMH 及雄激素水平較非PCOS 孕婦升高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得出了相似結(jié)論[15]。但如果對(duì)PCOS 患者根據(jù)臨床表型（無排卵+高雄激素血癥，無排卵+卵巢多囊樣改變；高雄激素血癥+卵巢多囊樣改變；無排卵+高雄激素血癥+卵巢多囊樣改變）進(jìn)行亞組分析，各亞組與非PCOS 孕婦相比，雄激素和AMH 水平尚不清楚，需要研究進(jìn)一步證實(shí)[16]。

母體睪酮水平取決于胎兒-胎盤單位、腎上腺以及母體脂肪組織。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 胎盤組織中2 種類固醇合成酶的活性發(fā)生了變化：3β-羥類固醇脫氫酶活性增高，P450 芳香酶活性降低，導(dǎo)致PCOS 女性在妊娠期生成更多的雄激素[17]。Kallak 等[18]的研究表明孕婦脂肪組織中芳香化酶升高也可促進(jìn)睪酮水平的升高。此外，AMH 2 型受體（anti-Müllerian hormone receptorⅡ，AMHR2）可結(jié)合具有生物活性的AMH，并分布于子宮內(nèi)膜和胎盤[17]。有研究發(fā)現(xiàn)AMHR2 在促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經(jīng)元中也有表達(dá)，說明AMH 還可以發(fā)揮性腺外的功能，調(diào)節(jié)GnRH 神經(jīng)元的活性和黃體生成素的波動(dòng)，從而導(dǎo)致雄激素水平升高[19]。

3 PCOS 孕婦AMH 與早產(chǎn)

研究表明PCOS 孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率增加，但目前對(duì)于哪一類PCOS 孕婦易發(fā)生早產(chǎn)并不清楚。2015 年有學(xué)者提出AMH 有助于識(shí)別早產(chǎn)，妊娠早期AMH 水平若沒有發(fā)生下降，則早產(chǎn)概率增加[20]。Hsu等[21]首次提出AMH 是PCOS 孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕、AMH 高于第90 百分位數(shù)（20 ng/mL）的PCOS 孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率（100%）高于第75 百分位數(shù)（13 ng/mL）者（66.7%）。Kaing 等[22]對(duì)多中心接受促排卵的118例PCOS 孕婦（足月產(chǎn)110 例、早產(chǎn)8 例）進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 早產(chǎn)患者AMH 水平顯著高于PCOS 足月產(chǎn)患者（11.1 ng/mL vs.5.4 ng/mL，P=0.023）；AMH 每增加1 ng/mL，早產(chǎn)發(fā)生率增加14%。該研究還發(fā)現(xiàn)PCOS 早產(chǎn)患者與足月產(chǎn)患者的雄激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且睪酮與早產(chǎn)間無關(guān)（P＞0.05），提示AMH 與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。2020 年Hu 等[23]對(duì)我國(guó)468 例IVF 助孕的PCOS 孕婦進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清AMH 水平高于第75 百分位數(shù)（9.75 ng/mL）時(shí)，PCOS 孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.0，95%CI：1.94～8.08，P＜0.001），故高AMH 是PCOS孕婦早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。但Valdimarsdottir 等[13]檢測(cè)妊娠中期PCOS 孕婦的AMH 水平發(fā)現(xiàn)，AMH 水平與早產(chǎn)的發(fā)生無關(guān)，可能是妊娠期不同階段的AMH 水平與早產(chǎn)的相關(guān)性存在差異。目前AMH 引起早產(chǎn)的機(jī)制可能是子宮肌層及子宮內(nèi)膜基質(zhì)和腺體細(xì)胞表面存在AMHR2，高AMH 可能抑制子宮肌層增生，影響妊娠晚期子宮擴(kuò)張，從而增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[23]，也可能與胎盤形成異常導(dǎo)致孕酮生成不足有關(guān)，需要后續(xù)進(jìn)一步研究。

4 PCOS 患者子代AMH 的情況

研究表明，PCOS 發(fā)病與生命早期的不良環(huán)境有關(guān)，其發(fā)病可以追溯到妊娠期和嬰幼兒階段。因此PCOS 的病因除遺傳和后天環(huán)境的共同作用外，妊娠期母體子宮內(nèi)環(huán)境在PCOS 發(fā)病中也有重要作用[24]。

既往研究認(rèn)為，雄激素對(duì)PCOS 孕婦宮內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生了重要影響。但Detti 等[25]的研究納入了36 例PCOS 孕婦和21 例非PCOS 孕婦，發(fā)現(xiàn)與非PCOS孕婦相比，PCOS 孕婦臍動(dòng)脈、臍靜脈中雄激素水平均未升高（P＞0.05）。2020 年一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果也表明，胎兒臍帶血中雄激素水平與母親是否患有PCOS 無關(guān)（HR=-0.05，95%CI：-0.33～0.24，P=0.75）[26]。因此，母體雄激素過多引起宮內(nèi)高雄激素環(huán)境導(dǎo)致PCOS 的假說未得到支持，但其可能間接作用于胎兒。Tata 等[15]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給孕鼠注射生物活性形式的AMH，其子代出現(xiàn)PCOS 高雄激素樣表現(xiàn)，從而使子代的大腦男性化，并對(duì)其未來的發(fā)情周期和子代數(shù)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

目前對(duì)于PCOS 孕婦及其胎兒的AMH 研究報(bào)道相對(duì)較少，結(jié)論也并不一致。Kollmann 等[14]和Caanen等[27]的研究均提示PCOS 子代與非PCOS 子代的AMH 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Detti 等[25]檢測(cè)產(chǎn)婦分娩時(shí)臍帶血AMH 水平發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者高于非PCOS患者（0.300 ng/mL vs.0.082 ng/mL，P＜0.05）。上述研究結(jié)論不一致可能與納入研究的孕婦種族、PCOS 納入標(biāo)準(zhǔn)、抽血時(shí)間以及檢測(cè)試劑等因素有關(guān)。另有一項(xiàng)納入6 項(xiàng)研究包含846 名研究對(duì)象的Meta 分析評(píng)估PCOS 孕婦子代AMH 水平發(fā)現(xiàn)，PCOS 孕婦新生兒的AMH 水平較非PCOS 孕婦高（SMD=0.62，95%CI：0.28～0.95，P＜0.000 1）[28]。有研究對(duì)PCOS 患者子代不同階段（新生兒期、青春期前和青春期）的AMH 水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者子代的AMH 水平在任何階段均高于健康對(duì)照者[29]。因此，胎兒的內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)和新陳代謝環(huán)境可能具有編程效應(yīng)，這可能持續(xù)到成年，具有遠(yuǎn)期影響。

子代性別因素可能對(duì)胎兒AMH 產(chǎn)生影響。在男嬰中，AMH 由睪丸的Sertoli 細(xì)胞分泌，處于高水平狀態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)苗勒管退化；在女嬰中，AMH 由卵巢顆粒細(xì)胞分泌，表達(dá)峰在竇前卵泡和小竇卵泡中，在原始卵泡中表達(dá)極少；此外，女嬰中較高的AMH 水平除了影響激素代謝外，還可能在妊娠早期延遲或阻止苗勒管融合和內(nèi)壁重吸收，影響最終子宮形態(tài)的形成[30-31]。另有研究表明，PCOS 孕婦子代若為女嬰，PCOS 孕婦AMH 水平顯著高于其胎兒；子代若為男嬰，PCOS 孕婦AMH 水平低于其胎兒[24]。

此外，PCOS 孕婦母體因素也會(huì)影響胎兒AMH水平。Tadaion 等[32]的前瞻性研究納入了120 例PCOS孕婦（肥胖型60 例、非肥胖型60 例）和60 例非PCOS健康孕婦（肥胖型30 例、非肥胖型30 例），發(fā)現(xiàn)不論子代性別為何，肥胖型PCOS 孕婦子代的AMH 水平均高于非肥胖型PCOS 孕婦（男嬰：27.07 ng/mL vs.24.86 ng/mL，P＜0.001；女嬰0.94 ng/mL vs.0.34 ng/mL,P＜0.001）；而在非PCOS 孕婦中，肥胖型和非肥胖型亞組的AMH 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（男嬰：23.30 ng/mL vs.23.15 ng/mL，P=0.552；女嬰：0.25 ng/mL vs.0.23 ng/mL，P=0.871）。肥胖型PCOS 患者常存在胰島素抵抗，這說明肥胖型PCOS 孕婦子代仍可能會(huì)存在高胰島素血癥，推測(cè)可能是由于胰島素相關(guān)因子對(duì)AMH 產(chǎn)生了一定影響。

5 結(jié)語與展望

目前研究已發(fā)現(xiàn)AMH 在PCOS 孕婦妊娠期甚至產(chǎn)后存在一定的規(guī)律和特點(diǎn)，并對(duì)早產(chǎn)起到一定的預(yù)測(cè)作用，但其潛在價(jià)值仍需進(jìn)一步研究，如妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病等妊娠期并發(fā)癥需要后續(xù)進(jìn)一步從基因、分子機(jī)制進(jìn)行探索，從而應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為PCOS 孕婦高危妊娠的管理提供監(jiān)測(cè)、診斷和隨訪的新方法。此外，PCOS 孕婦AMH 與子代發(fā)育水平、健康狀況存在密切關(guān)系，AMH 對(duì)其遠(yuǎn)期的影響需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察，如何盡可能降低高AMH 的宮內(nèi)環(huán)境對(duì)子代產(chǎn)生的不良影響，尤其是女嬰，從生命早期揭露PCOS 發(fā)病機(jī)制、尋找阻斷PCOS 遺傳性的關(guān)鍵靶點(diǎn)將成為未來研究方向。