卵巢硬化性間質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

王敏，李佳慧，崔君澤，馬帥

卵巢硬化性間質(zhì)瘤（sclerosing stromal tumor of the ovary，OSST）是一種少見的、具有內(nèi)分泌功能的卵巢良性腫瘤[1]，屬于卵巢性索間質(zhì)腫瘤。該病1973年由Chalvardjian 等[2]首次報道并命名。大多數(shù)OSST患者臨床癥狀不典型，雖然具有特征性影像學(xué)及病理組織學(xué)表現(xiàn)，但鑒于該病臨床的罕見性，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)對該病報道較少[3]，多以個案報道為主，臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，術(shù)前診斷困難，極易造成誤診誤治，延誤治療。OSST 易被誤診為卵巢惡性腫瘤，進(jìn)而擴(kuò)大手術(shù)范圍。年輕女性多因接受卵巢切除術(shù)而影響生育能力，因此對女性的身心健康造成嚴(yán)重的影響。鑒于此，現(xiàn)對OSST 的臨床特征進(jìn)行詳細(xì)分析，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，減少誤診誤治，避免過度治療。

1 OSST 的流行病學(xué)特點(diǎn)

目前OSST 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，針對這方面的研究相對較少。有研究認(rèn)為OSST 的腫瘤細(xì)胞起源于卵巢皮質(zhì)中具有多種分化潛能的未分化間質(zhì)細(xì)胞[4]。OSST 腫瘤細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)與纖維瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤很相似，共同擁有波形蛋白、肌動蛋白等結(jié)構(gòu)。有學(xué)者認(rèn)為OSST 的發(fā)病來源于未成熟的卵巢基質(zhì)細(xì)胞，其具有多種分化潛能，而未分化的間質(zhì)細(xì)胞只是其一種過渡狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，65%以上的OSST 患者會出現(xiàn)FHL2 蛋白（four and a half LIM domains protein 2）與膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因2（glioma associated oncogene homolog 2，GLI2）融合，進(jìn)一步激活Hedgehog 信號通路，以此作為致癌驅(qū)動因子而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，這一假說為OSST 發(fā)病機(jī)制的研究提供了新思路和新方向。2014 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）卵巢腫瘤分類中將其歸屬于卵巢性索-間質(zhì)腫瘤，屬于單純間質(zhì)細(xì)胞組，約占卵巢性索-間質(zhì)腫瘤的6%，臨床較罕見。該病以青年女性最為多見[5]，常發(fā)生于20～30 歲，幼兒和絕經(jīng)后女性也可發(fā)病[6]，但較為少見。曾有研究報道1 例年齡僅有10 個月大的OSST 患兒[7]，還有研究報道1 例年齡71 歲的絕經(jīng)后OSST 患者[8]。妊娠女性也可合并OSST 的發(fā)生。OSST 病灶以單側(cè)卵巢發(fā)病多見，尤以左側(cè)卵巢最為常見，偶有雙側(cè)病變的病例報道[9]。

2 OSST 的臨床特征

2.1 臨床表現(xiàn)OSST 患者臨床無明顯特異性，可表現(xiàn)為以下方面：①腫瘤具有內(nèi)分泌功能[10]，既往研究曾認(rèn)為腫瘤無內(nèi)分泌功能，最新研究結(jié)果顯示瘤細(xì)胞可通過合成脫氫表雄酮分泌雌激素、黃體酮及睪酮，致使性激素水平異常，進(jìn)而導(dǎo)致月經(jīng)量增多或減少，月經(jīng)周期出現(xiàn)改變，或者異常子宮出血及不孕等癥狀。幼兒可因性激素紊亂出現(xiàn)性早熟，偶有少數(shù)患者可出現(xiàn)男性化表現(xiàn)[11]；②婦科檢查觸及盆腹腔腫塊[12]，少數(shù)可出現(xiàn)下腹部疼痛，此時疼痛考慮多為腫瘤較大壓迫周圍臨近臟器或者瘤蒂扭轉(zhuǎn)出現(xiàn)急腹痛的癥狀。單側(cè)囊實(shí)性居多，中等大小常見，最小長徑僅有0.5 cm，最大長徑可達(dá)40 cm。腫瘤較大時可出現(xiàn)壓迫癥狀，腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)極少出現(xiàn)，可伴有“梅格氏綜合征”[13]；③OSST 患者常合并出現(xiàn)腹腔積液、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤和子宮腺肌病等。部分患者無任何臨床不適癥狀，僅在體檢時意外發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在。因OSST 患者常伴有性激素水平異常，臨床易誤診為功能性子宮異常出血，中老年患者因合并盆腹腔包塊、積液而易誤診為惡性腫瘤[14]。故臨床上遇到這些類型的患者絕不能簡單地按照異常子宮出血、惡性腫瘤進(jìn)行處置，應(yīng)完善病史及輔助檢查，避免出現(xiàn)誤診誤治，給患者帶來不必要的傷害。

2.2 病理表現(xiàn)肉眼大體標(biāo)本：腫塊大小不等，常為單側(cè)類圓形腫瘤，呈分葉狀[15]、結(jié)節(jié)狀，囊實(shí)性腫塊，質(zhì)韌，表面光滑，包膜完整，厚薄不一，切面棕黃、灰白、灰黃相間，可伴水腫[16]、黏液變，囊腔呈單囊、多囊或蜂窩狀，囊內(nèi)為淡黃色液體，少數(shù)可見鈣化與壞死。病理組織學(xué)表現(xiàn)：疏松水腫區(qū)、富有細(xì)胞區(qū)及致密膠原纖維組織等多種組織成分并存，并以富有細(xì)胞區(qū)所形成的假小葉結(jié)構(gòu)為OSST 的特征性病變[17]，黏性成分聚集在中央，黏多糖和蛋白質(zhì)出現(xiàn)聚集，表現(xiàn)為蜂窩樣改變，少數(shù)仍可見實(shí)性組織存在。腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，小葉內(nèi)細(xì)胞以圓形、橢圓形或多邊形的上皮樣細(xì)胞為主，其間也可見到梭形細(xì)胞和纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞。細(xì)胞核為圓形或橢圓形，胞核無深染，多數(shù)胞核異型性小，也有少數(shù)患者出現(xiàn)大量異型性核分裂，此類患者應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，提示預(yù)后不好。胞質(zhì)豐富透亮，內(nèi)有脂質(zhì)，胞質(zhì)將胞核擠于一側(cè)，形成類似印戒狀細(xì)胞，具有診斷價值。因此，對于有印戒樣細(xì)胞出現(xiàn)，同時伴有假小葉結(jié)構(gòu)時，臨床和病理科醫(yī)生要考慮到OSST 的可能。小葉間質(zhì)薄壁血管豐富，血管外皮細(xì)胞見鹿角樣出血改變也是OSST 典型特征[18]。因其血流阻力指數(shù)較低，臨床醫(yī)生據(jù)此易誤診為卵巢惡性腫瘤，故應(yīng)結(jié)合OSST 其他特征性影像學(xué)表現(xiàn)與卵巢惡性腫瘤加以區(qū)分。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)具有重要參考價值。影像學(xué)所見與病理組織學(xué)表現(xiàn)密切相關(guān)，因腫塊所含成分比例不同，外周表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀，中間表現(xiàn)為囊性質(zhì)地，故強(qiáng)化方式也不盡相同。超聲檢查為臨床首選檢查方法，其簡單易行，便于操作，不受脂肪影響且分辨率較高。彩色多普勒超聲檢查可見該腫瘤表現(xiàn)為單側(cè)、孤立、邊界清楚的類圓形腫塊，形態(tài)規(guī)則。腫塊可為實(shí)性或者以實(shí)性為主的囊實(shí)性。可見到完整的包膜，呈實(shí)性或囊實(shí)性不均質(zhì)低回聲，其內(nèi)可見到弧形或者點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，另可見周邊呈輪輻狀向心性分布的血流，常伴有盆腹腔積液的出現(xiàn)。腫瘤周邊強(qiáng)回聲是OSST 與其他性索間質(zhì)腫瘤鑒別的主要特征[19-20]，血流呈低阻力狀態(tài)，可能是內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）增多，進(jìn)而導(dǎo)致大量薄壁血管生成。臨床醫(yī)生要關(guān)注到其他卵巢惡性腫瘤也會出現(xiàn)此種表現(xiàn)，需要注意鑒別診斷。CT 影像學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為：腫塊周緣實(shí)質(zhì)見多個大小不等的假小葉，連同致密膠原纖維組織及疏松水腫的結(jié)締組織，共同形成乳頭狀和梳狀深入中間區(qū)[21]；中央囊變區(qū)以黏液成分為主，因富含血管，常呈蜂窩狀，可見到實(shí)質(zhì)殘留，表現(xiàn)為典型的“湖島征”，為OSST 的主要診斷依據(jù)[22]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中T1 加權(quán)成像（T1WI）多表現(xiàn)為低信號，T2WI 多表現(xiàn)為高信號，也可為混雜信號，囊實(shí)性腫塊，多發(fā)腫瘤血管且管壁明顯增厚，內(nèi)壁呈現(xiàn)“梳狀”“毛刷樣”改變，增強(qiáng)后動脈期呈現(xiàn)不規(guī)則顯著強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化程度擴(kuò)大，延遲期見持續(xù)強(qiáng)化，呈“快進(jìn)慢出，向心性強(qiáng)化”，典型表現(xiàn)為“星芒狀”改變，與肝臟海綿狀血管瘤強(qiáng)化相似，是OSST MRI 的主要表現(xiàn)[23]。近年因正電子發(fā)射計算機(jī)體層成像（PET/CT）和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）對腫瘤的診斷表現(xiàn)出更高的敏感度，已越來越多應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。目前，有關(guān)OSST 在PET/CT 和DWI 檢查中的影像學(xué)表現(xiàn)報道較少，期待未來關(guān)于這方面能有更多的報道。

2.4 腫瘤標(biāo)志物及免疫組織化學(xué)Momtahan 等[9]研究認(rèn)為某些患者可表現(xiàn)為糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9 和甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）水平升高。CA125 的水平通常與腹水量呈正相關(guān)，可能與腹水的存在或腹壓增高刺激間皮細(xì)胞增多有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為其升高來源于腫瘤細(xì)胞自身分泌，而與腫瘤的大小無相關(guān)性，手術(shù)后腹水癥狀可消失，因此CA125 對于OSST 的診斷無特異性[13]。因其他卵巢上皮性惡性腫瘤也會出現(xiàn)上述表現(xiàn)，故此不具有診斷價值，目前尚缺乏對OSST 具有診斷價值的腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物。OSST 患者腫瘤細(xì)胞中抑制素（inhibin）、波形蛋白（vimentin）[24]、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）[25]、鈣網(wǎng)膜蛋白（calrentinin）、轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)子3（transcription factor enhancer 3，TFE3）和結(jié)蛋白（desmin）均陽性表達(dá)，而過碘酸希夫（periodic acid Schiff，PAS）、細(xì)胞角蛋白（Cytokeratin，CK）、人上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）表達(dá)為陰性。有少數(shù)患者可出現(xiàn)孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性[26]。有研究發(fā)現(xiàn)VEGF 與OSST 的發(fā)生存在相關(guān)性[18]，TFE3 通過參與調(diào)控VEGF 的表達(dá)，且程度較為顯著，進(jìn)一步促使形成OSST 的特征性血管改變，因此VEGF 對OSST 的診斷具有一定價值。

3 OSST 的診斷與鑒別診斷

3.1 診斷OSST 的診斷主要通過病理組織學(xué)確診，盆腹腔超聲檢查是較為常用且簡便、易行的方法，尤其影像學(xué)檢查為術(shù)前的定位和定性診斷提供了重要價值，且對治療方案的選擇具有重要意義。臨床工作中OSST 的診斷要點(diǎn)包括：①青年女性以月經(jīng)不調(diào)、月經(jīng)紊亂為主訴就診，常伴有性激素水平異常，超聲檢查可發(fā)現(xiàn)卵巢囊實(shí)性包塊，腫塊包膜完整。②MRI 平掃T2WI 信號呈現(xiàn)“湖島征”；③動態(tài)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為“快進(jìn)慢出，向心性強(qiáng)化”；④增強(qiáng)掃描腫塊周邊表現(xiàn)為梳狀或乳頭狀顯著強(qiáng)化；⑤T2WI 高信號區(qū)在延遲期可出現(xiàn)強(qiáng)化；⑥不伴有盆腹腔淋巴結(jié)增大和腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

3.2 鑒別診斷OSST 需與其他卵巢腫瘤相鑒別：①卵巢纖維瘤[27]、卵泡膜細(xì)胞瘤[26]：同屬卵巢性索-間質(zhì)細(xì)胞的良性腫瘤，發(fā)病年齡較OSST 晚，易發(fā)生出血、壞死和囊變，增強(qiáng)掃描見較輕強(qiáng)化。卵巢纖維瘤伴發(fā)大量腹水及同側(cè)胸水時，又稱“梅格氏綜合征”。免疫組織化學(xué)檢查SMA 陰性、無假小葉結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，有助于同OSST 鑒別。②卵巢漿液性囊腺癌[28]：來源于卵巢上皮的惡性腫瘤，以中老年女性多見，囊實(shí)性腫塊，多房囊腔，邊界不清，常累及和轉(zhuǎn)移至盆腔內(nèi)其他組織和器官，動態(tài)增強(qiáng)期無延遲強(qiáng)化的特點(diǎn)。③卵巢庫肯勃瘤（krukenberg 瘤）：共同含有印戒樣細(xì)胞為兩者相似之處。既往有胃腸道惡性腫瘤病史，雙側(cè)卵巢發(fā)病多見，伴腹腔積液，無假小葉結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核深染且異型性大，病理性核分裂相多見，可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔積液等惡性腫瘤的特征，CEA、PAS、EMA、CK 均陽性，可與OSST 鑒別。④顆粒細(xì)胞瘤[29]：屬卵巢低度惡性腫瘤，單發(fā)分葉狀囊實(shí)性腫塊，體積大，常伴出血和囊變，可見Call-Exner 小體，強(qiáng)化不明顯。無“湖島征”及“海綿狀血管瘤樣”表現(xiàn)[30]。⑤卵巢甲狀腺腫：來源于生殖細(xì)胞的高度特異性單胚層畸胎瘤，臨床罕見，發(fā)病率低，影像學(xué)上表現(xiàn)為邊緣光滑的多房囊性腫物，囊內(nèi)密度差別較大，增強(qiáng)檢查實(shí)性部分明顯強(qiáng)化[31]。

4 OSST 的治療與預(yù)后

OSST 是一種卵巢良性腫瘤，一旦確診，手術(shù)治療為主要治療方法，包括腹腔鏡和開腹手術(shù)，當(dāng)臨床見腫瘤體積較大，且無法辨別腫瘤的良惡性時，推薦首選開腹手術(shù)治療，此種治療方式可避免出現(xiàn)癌細(xì)胞的播散種植轉(zhuǎn)移。手術(shù)方案的選擇主要依據(jù)腫瘤的大小[31]，一般根據(jù)患者的年齡和生育要求進(jìn)行個體化選擇，可選擇患側(cè)腫瘤切除術(shù)或輸卵管卵巢切除術(shù)，年輕未生育女性首選保留生育功能的術(shù)式。因此，在臨床診治過程中，若高度可疑腫瘤為惡性時，術(shù)中盡可能完整切除腫瘤，有必要進(jìn)行快速冰凍病理組織學(xué)檢查，以此為依據(jù)決定手術(shù)切除范圍。如術(shù)中不能明確診斷時，應(yīng)告知患者及家屬原因，待術(shù)后病理結(jié)果明確診斷，必要時應(yīng)進(jìn)行二次手術(shù)，避免出現(xiàn)過度治療。一般患者術(shù)后預(yù)后較好[32]，卵巢功能可以恢復(fù)正常，可恢復(fù)正常的月經(jīng)周期并正常妊娠[33]。目前國內(nèi)外尚未見有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移患者的報道[34]，當(dāng)出現(xiàn)異常增多的核分裂象和壞死時，仍需警惕腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此對于此類患者建議長期跟蹤隨訪。

5 妊娠合并OSST

妊娠增加了OSST 的診斷難度。妊娠期黃素化細(xì)胞分泌活躍，致使腫瘤細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，假小葉結(jié)構(gòu)不再明顯，難以辨別，加之增大的子宮對腫瘤產(chǎn)生遮擋，影像學(xué)檢查很難及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在，往往剖宮產(chǎn)術(shù)中才能診斷。因此需要臨床醫(yī)生詳細(xì)詢問患者的病史，完善影像學(xué)檢查，仔細(xì)辨別是否有OSST 其他特征性結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)。當(dāng)OSST 患者合并出現(xiàn)宮內(nèi)妊娠時，如果發(fā)生在妊娠中期，可以先對腫瘤進(jìn)行切除，然后繼續(xù)妊娠直至分娩；若發(fā)生在妊娠晚期，可根據(jù)患者自身癥狀的輕重，考慮患者和家屬的意愿，溝通協(xié)商后決定即刻分娩或者繼續(xù)妊娠。當(dāng)OSST 患者合并出現(xiàn)異位妊娠時，臨床以輸卵管妊娠最為常見，此時推薦行開腹或腹腔鏡下患側(cè)輸卵管切除術(shù)，同時對卵巢腫瘤進(jìn)行切除。另外，臨床中還需警惕OSST 合并其他腫瘤的可能[35]。

6 結(jié)語

OSST 是臨床工作中極為少見的卵巢良性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，無特異性檢查手段，術(shù)前診斷困難，且目前文獻(xiàn)多以個案報道多見，術(shù)前極易誤診為惡性腫瘤而擴(kuò)大手術(shù)范圍，給生育期女性造成難以挽救的傷害。臨床工作中對于有盆腔囊實(shí)性包塊、陰道不規(guī)則出血及伴有腹水的年輕女性，要高度考慮OSST 的可能性，完善臨床相關(guān)檢查。在沒有確切的依據(jù)證實(shí)其為惡性腫瘤前，應(yīng)盡量保留女性的生育能力，避免過度治療或延誤治療。為增加對該病的診治能力，臨床需進(jìn)一步搜集病例，豐富臨床資料，提高對此病的認(rèn)知能力。目前在腫瘤病因及發(fā)病機(jī)制方面的基因型-表型的探討是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，這為未來關(guān)于OSST 的發(fā)病機(jī)制研究指明了新方向。隨著生物靶向治療的不斷深入，為未來有關(guān)OSST 的治療方式提供了更多可能。期待以后能進(jìn)一步闡述OSST 分子生物學(xué)機(jī)制、影像學(xué)和病理學(xué)特征，促進(jìn)臨床科室與輔助科室的相互探討交流，做到對OSST早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。