子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病的診治進展

許阡，王欣

子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病（intravenous leiomyomatosis，IVL）是一種罕見的特殊類型的平滑肌腫瘤，組織學考慮為良性，但其具有惡性生物學行為，可沿著血管生長，延伸到髂靜脈、下腔靜脈，甚至心臟[1]。IVL 好發(fā)于40～50 歲有生育史的女性[2]。早期可能無癥狀或癥狀不典型，嚴重時可出現(xiàn)異常子宮出血、盆腔痛和腹脹等非特異性表現(xiàn)，當腫物累及下腔靜脈甚至心臟時，可出現(xiàn)下肢水腫、肝脾腫大、呼吸困難、心力衰竭、暈厥，甚至猝死等癥狀[3]。手術(shù)是首選的治療方法，但具體的手術(shù)方案目前尚無統(tǒng)一共識，內(nèi)分泌治療的有效性尚存在爭議。該病復發(fā)率約為16.6%～30.0%，術(shù)后需長期嚴密隨訪[4]?，F(xiàn)對該病的發(fā)病機制及高危因素、臨床及影像學表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療、預后及隨訪進行綜述。

1 發(fā)病機制及高危因素

1.1 發(fā)病機制IVL 的發(fā)病機制目前尚不清楚，主要有2 種學說：①IVL 可能起源于血管壁內(nèi)的平滑肌細胞增殖[2]。1903 年Knauer[5]首次通過顯微鏡發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)平滑肌瘤表面被覆血管內(nèi)皮，考慮IVL 可能起源于血管壁平滑肌瘤細胞并增殖入血管內(nèi)。此外，子宮外大靜脈中亦存在原發(fā)性IVL 和男性IVL 病例的報道支持此學說[6]。②IVL 可能源于子宮肌瘤直接侵入子宮肌層靜脈，并沿血管腔擴散[1]。因絕大多數(shù)IVL 患者都有子宮肌瘤或子宮肌瘤手術(shù)史，故目前多數(shù)學者支持此學說[7]。此外，根據(jù)術(shù)中探查、影像學檢查及術(shù)后病理均提示IVL 常與子宮相連，也側(cè)面佐證了這一理論[8]。IVL 的免疫組織化學表達與子宮肌瘤相似，雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均呈陽性，而血管壁無ER、PR 表達或呈微弱陽性也論證了IVL 起源于子宮肌瘤的可能性[9-10]。Zhang 等[11]通過RNA 測序論證IVL 和子宮肌瘤具有相似的失調(diào)基因，兩者可能具有相似的起源。另有研究表明，高遷移率族蛋白A2（high-mobility group protein A2，HMGA2）表達以及t12;14 q15;q24 的易位均在子宮肌瘤擴散到血管中起到了至關(guān)重要的作用[12]。對于子宮肌瘤侵入血管壁的方式亦存在爭議。近來有研究表明，因IVL 表面可見完整內(nèi)皮細胞及血管內(nèi)壁，可能提示子宮肌瘤以息肉狀形式拉伸侵入至血管內(nèi)，而非如先前報道的通過破壞血管壁的方式侵入[13]。

1.2 高危因素IVL 通常發(fā)生在40～50 歲有生育史的女性中，雌激素水平升高、子宮手術(shù)史、靜脈血液黏滯均可能是誘發(fā)IVL 的重要因素[2,9]。有文獻表明，90%的IVL 患者有生育史[3]。王蛟等[14]回顧性分析了48 例IVL 患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)46 例（95.8%）患者有生育史，考慮可能是由于女性妊娠期高雌激素水平促進了IVL 的發(fā)生、發(fā)展。此外，年輕患者的IVL 轉(zhuǎn)移范圍更遠，且IVL 表面多數(shù)存在ER 及PR，亦考慮IVL 生長可能與高雌激素水平相關(guān)[15]。子宮手術(shù)史（子宮肌瘤切除術(shù)或子宮切除術(shù)）可能是IVL 發(fā)生的另一重要因素[16]，考慮可能是術(shù)中損傷子宮靜脈，更有利于子宮肌瘤侵入血管腔，形成IVL。Yu 等[9]研究表明，剖宮產(chǎn)和宮內(nèi)節(jié)育器放置也可能與IVL 的發(fā)生有關(guān)，但仍需大樣本研究進一步探討。

2 臨床及影像學表現(xiàn)

2.1 臨床表現(xiàn)IVL 患者的臨床表現(xiàn)可能因腫瘤的大小和累及范圍而異[17]。IVL 通常局限于盆腔靜脈，少數(shù)情況下，IVL 可進入下腔靜脈，最終延伸到右心房、右心室和肺部血管[1,18]。IVL 的腫瘤結(jié)節(jié)可通過2種途經(jīng)進入下腔靜脈，子宮靜脈途徑為主，少數(shù)通過卵巢靜脈途徑。①IVL 子宮靜脈途徑：子宮靜脈-髂內(nèi)靜脈-髂總靜脈-下腔靜脈到達右心房、右心室、肺動脈[10]。有研究表明，與左髂靜脈相比，右髂靜脈在進入下腔靜脈前更短更直，因此腫瘤更易從右髂靜脈進入下腔靜脈[19]。②IVL 卵巢靜脈途徑：右側(cè)卵巢靜脈（左側(cè)卵巢靜脈-左腎靜脈）-下腔靜脈-右心房、右心室、肺動脈[7]。根據(jù)腫瘤的進展情況，Ma 等[15]于2016 年首次提出了IVL 的臨床分期。Ⅰ期：腫瘤僅局限于盆腔。Ⅱ期：腫瘤已擴散到腹腔，但未累及腎靜脈。Ⅲ期：腫瘤累及腎靜脈和下腔靜脈，并進一步延伸到右心房，但未累及肺動脈。Ⅳ期：腫瘤到達肺動脈和（或）肺轉(zhuǎn)移。Ⅰ期患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，癥狀與子宮肌瘤類似，可表現(xiàn)為經(jīng)量增多、壓迫癥狀[9]。隨著腫瘤的延伸生長，由于血液回流受阻，可引起體位性低血壓和暈厥[4]。當腫瘤累及下腔靜脈時，可出現(xiàn)下肢水腫、肝脾腫大、腹水[20]。當腫瘤累及肝靜脈，使肝靜脈流出道阻塞時，會出現(xiàn)以“腹痛、肝腫大、腹水”為典型表現(xiàn)的布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）[21]。當腫瘤通過下腔靜脈進入右心腔時，稱為心臟內(nèi)平滑肌瘤病（intracardiac leiomyomatosis，ICL），ICL 約占IVL 的10%～30%，患者可能出現(xiàn)充血性心力衰竭、心悸、呼吸困難、肺栓塞，甚至猝死[8,18]。Su 等[7]報道了14 例IVL 患者，Ⅰ期患者7 例，其中3 例無明顯癥狀，另4 例表現(xiàn)為下腹脹痛、痛經(jīng)、經(jīng)量增多，Ⅱ期患者表現(xiàn)為下肢水腫，Ⅲ期、Ⅳ期患者多表現(xiàn)為胸悶、心悸和暈厥等心肺癥狀。

2.2 影像學表現(xiàn)影像學檢查對IVL 的術(shù)前診斷十分重要，且為手術(shù)方式的選擇提供了不可替代的診斷價值。常用的影像學檢查包括超聲、計算機斷層掃 描（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。超聲可方便快捷地測量腫瘤的大小和位置，是IVL 術(shù)前不可或缺的檢查之一。IVL 在超聲中可表現(xiàn)為宮頸或子宮旁低回聲腫塊，邊界清晰。當腫瘤侵入靜脈時，可表現(xiàn)為串珠樣腫塊[4]。超聲心動圖可用于評估心內(nèi)結(jié)構(gòu)及腫物位置，是識別ICL 的金標準[22]。超聲心動圖表現(xiàn)為以下3 種情況可能提示ICL[20]：①右心房腫塊伴下腔靜脈受累；②血管內(nèi)和心房內(nèi)腫塊游離于下腔靜脈和右側(cè)心腔內(nèi)隨心臟搏動而活動；③腫塊通常較長且呈蛇形或蠕蟲狀。超聲心動圖包括經(jīng)食管超聲心動圖和經(jīng)胸超聲心動圖，其中術(shù)中經(jīng)食管超聲心動圖在IVL 的手術(shù)中起到了重要的指示作用，可協(xié)助規(guī)劃手術(shù)方式、監(jiān)測提取腫瘤過程中下腔靜脈的血流、評估腫瘤切除的完整性[4]。CT 和MRI 是識別IVL腫瘤位置、大小和毗鄰關(guān)系最有效的影像學檢查[1]。IVL 在CT 檢查中具有特征性表現(xiàn)：盆腔和靜脈內(nèi)腫塊是連續(xù)的、不均勻強化，腫塊內(nèi)偶爾可見血管。當病變累及右心時，腫瘤可呈現(xiàn)“蛇頭”或“拐杖頭”樣外觀[23]。CT 血管成像（CT angiography，CTA）可作為術(shù)前評估的一線影像學手段。其可顯示腫瘤的位置、大小、形態(tài)、密度、血供和對比度等，并且可顯示腫瘤延伸的完整路徑，在此方面優(yōu)于超聲和MRI[17]。MRI在軟組織間具有更好的對比度，可更清晰地顯示腫瘤與血管、組織的關(guān)系。在MRI 的T1WI 像，IVL 結(jié)節(jié)信號與肌肉相似或略高，在T2WI 像信號高于肌肉[4]。當腫瘤累及下腔靜脈時，MRI 有特征性表現(xiàn)：在冠狀面類似絲瓜海綿樣改變，在橫軸面類似篩孔樣改變[23]。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 診斷IVL 的診斷具有挑戰(zhàn)性。早期IVL 的臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)不典型，易被誤診或漏診，需術(shù)中嚴密探查及術(shù)后病理、免疫組織化學檢測進行明確診斷[9]。術(shù)中探查可表現(xiàn)為：宮旁韌帶、子宮靜脈、卵巢靜脈可見條索狀、蠕蟲狀或分葉狀腫瘤，切面為灰白色或粉白色[9]。顯微鏡下可表現(xiàn)為梭形平滑肌細胞呈典型的束狀排列，表面被覆內(nèi)皮細胞，具有罕見的有絲分裂像，并可見特征性的血管內(nèi)生長模式，血管內(nèi)瘤栓或朝向血管腔的息肉狀突起，血管內(nèi)部分有時可表現(xiàn)出更明顯的纖維化、透明及水腫變性[24]。免疫組織化學染色顯示平滑肌標志物包括：平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、結(jié)蛋白（Desmin）、波形蛋白（Vimentin）陽性，CD10 陰性，表明腫瘤結(jié)節(jié)來源于平滑肌細胞，而非子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞[15]。ER 和PR 通常是陽性的，表明其為雌激素依賴性腫瘤[23]。此外，血管內(nèi)皮標志物CD31、CD34 亦多呈陽性[13]。

3.2 鑒別診斷IVL 需與其他可能有血管受累的子宮梭形細胞腫瘤鑒別，如子宮平滑肌肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等。子宮平滑肌肉瘤易累及血管壁和鄰近組織，而IVL 腫瘤結(jié)節(jié)常與血管壁不粘連，且邊界清晰[23]。平滑肌肉瘤有腫瘤細胞壞死、核異型性和有絲分裂指數(shù)升高，而IVL 則沒有[25]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤顯示典型的蠕蟲樣生長模式，舌狀浸潤，鏡下可見子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞和螺旋小動脈，免疫組織化學染色顯示CD10 陽性，而平滑肌標志物呈陰性或低表達[25-26]。當IVL 侵入靜脈和右心時，還需與靜脈血栓、右心房黏液瘤、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤相鑒別。IVL 病灶侵入靜脈時，可能被誤診為靜脈血栓，MRI 特別有助于區(qū)分IVL 靜脈管腔內(nèi)的腫瘤結(jié)節(jié)和靜脈血栓[1]。使用釓造影劑后，靜脈內(nèi)血栓無增強，而IVL 的結(jié)節(jié)顯示異質(zhì)性增強。當IVL 侵入右心時，可能被誤診為右心房黏液瘤。右心房黏液瘤具有高度移動性，通常是來自房間隔的帶蒂腫物，并且局限在心臟的一個腔室，很少累及下腔靜脈，而IVL 通常是通過下腔靜脈延伸到右心房[18,23]。轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤（如肝癌、腎癌和腎上腺皮質(zhì)癌等），影像學表現(xiàn)可能與IVL 類似，但其經(jīng)靜脈擴散延伸的通路比IVL 短，且具有原發(fā)癌灶[23]。

4 治療方法

4.1 手術(shù)治療IVL 的首選治療方法是手術(shù)完全切除。手術(shù)的宗旨傾向于切除原發(fā)病灶、減低心內(nèi)負擔和預防復發(fā)。手術(shù)方式包括全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)、靜脈內(nèi)腫瘤和心內(nèi)腫瘤切除術(shù)[16]，同時建議預防性結(jié)扎雙側(cè)髂內(nèi)靜脈以及高位結(jié)扎卵巢動靜脈，以防止腫瘤的遷移和殘留[27-28]。子宮及雙側(cè)附件切除有利于預防復發(fā)，子宮肌瘤剔除術(shù)僅適用于有生育要求的年輕女性[9,22]。

當IVL 累及心腔時，手術(shù)方案包括一期手術(shù)和二期手術(shù)，兩者各有利弊，最佳手術(shù)方法尚無定論。一期手術(shù)是指胸腹聯(lián)合切除所有腫瘤：首先進行開腹手術(shù)，切除子宮+雙側(cè)附件及盆腔腫瘤，探查下腔靜脈，其次通過切開胸骨、體外循環(huán)或深低溫心臟停搏切除心腔及靜脈內(nèi)的平滑肌瘤[16]。其優(yōu)點在于可完全切除所有腫瘤、重建血管結(jié)構(gòu)并降低因不完全切除腫瘤引起的腫瘤進展和栓塞風險[8]。但一期手術(shù)會增加手術(shù)時間和創(chuàng)傷，不適合嚴重心力衰竭等病情危重患者[10]。此外，有學者可通過腹部單切口完整切除右心房、下腔靜脈和盆腔的腫瘤，減少患者的創(chuàng)傷，避免體外循環(huán)或深低溫心臟停搏引起的后遺癥。但需要滿足以下條件：①腫瘤在下腔靜脈和右心房游離。②腫瘤的最大徑線小于下腔靜脈的最小徑線[7]。二期手術(shù)是指先進行胸骨切開術(shù)，切除心腔內(nèi)腫瘤和腎靜脈水平以上的腫瘤，然后再二期行剖腹手術(shù)，切除腎靜脈以下的腫瘤以及子宮+雙側(cè)附件，二期手術(shù)距一期手術(shù)間隔時間從7 d 到2 年不等[27,29]。二期手術(shù)更適用于一般情況較差、不能耐受胸腹聯(lián)合手術(shù)的患者，IVL 與血管壁廣泛緊密粘連或病情危重患者[7]。但其缺點在于術(shù)后住院時間較長、腫瘤復發(fā)風險較高[10]。有學者發(fā)現(xiàn)，一期心腔內(nèi)腫瘤切除后，二期手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤再次延伸至心臟[7]。因此，在切除心內(nèi)腫瘤后，有學者提出可進行抗雌激素治療，阻止腫瘤的進一步生長，甚至可能使部分患者的腫瘤縮小[30]。

4.2 內(nèi)分泌治療由于完全切除腫瘤后復發(fā)率較低，且鑒于內(nèi)分泌治療的不良反應，此類患者不建議術(shù)后內(nèi)分泌治療[7]。內(nèi)分泌治療最常用于不適合手術(shù)、切除腫瘤不完全或作為術(shù)前的新輔助治療的患者[22]。常用的內(nèi)分泌治療藥物包括促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）、雌激素拮抗劑（他莫昔芬）、芳香化酶抑制劑（來曲唑）和甲羥孕酮[27]。內(nèi)分泌治療雖已用于IVL的治療，但文獻報道效果不一，療程時間亦沒有定論。Ma 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤較大的患者術(shù)前注射GnRHa 至少3 個月，可發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小，降低了手術(shù)難度。Low 等[31]研究亦發(fā)現(xiàn)，GnRHa 可用于抑制未完全切除的腫瘤生長和延緩復發(fā)，不使用GnRHa的不完全切除腫瘤可能是IVL 復發(fā)的重要危險因素。但停止GnRHa 后，IVL 的腫瘤病灶可能會再次生長[21]。Lian 等[2]研究中保留卵巢的患者術(shù)后應用他莫昔芬治療，術(shù)后未發(fā)現(xiàn)復發(fā)，因此該學者建議，保留卵巢的患者術(shù)后應常規(guī)給予雌激素拮抗劑。但Li等[32]總結(jié)了194 例IVL 患者的病歷資料發(fā)現(xiàn)，不完全腫瘤切除后，抗雌激素治療并不能防止腫瘤復發(fā)。Zhang 等[33]亦報道了1 例IVL 患者術(shù)后應用來曲唑治療，但仍發(fā)現(xiàn)了新的盆腔病灶并逐漸增大。因此，內(nèi)分泌治療的有效性尚需進一步大規(guī)模的研究。

5 預后及隨訪

有文獻報道，IVL 術(shù)后復發(fā)率約為16.6%～30.0%[4]。腫瘤切除不完全可能是疾病復發(fā)最重要的危險因素[16]。此外，年輕、初始腫瘤較大、保留子宮及雙側(cè)附件亦可能提高IVL 術(shù)后復發(fā)率[34]。Ma 等[15]研究納入了76 例IVL 患者，其中復發(fā)的4 例患者均保留了子宮和雙側(cè)附件。另有研究表明，初始病灶直徑≥7 cm且病灶延伸到闊韌帶亦是IVL 復發(fā)的高危因素[9]。鑒于IVL 術(shù)后的高復發(fā)率，所有患者術(shù)后均需長期隨訪。在術(shù)后的前兩年內(nèi)，建議每3～6 個月進行隨訪，此后每12 個月隨訪一次[16]。具體檢查項目可根據(jù)患者的情況而定，目前尚無統(tǒng)一的方案，包括盆腔超聲、超聲心動圖、CT 和MRI 等檢查，多數(shù)學者建議行CT 或MRI 進行隨訪[22,34]。當提示血管栓塞類似的癥狀時，建議對髂血管、下腔靜脈和心臟進行血管影像學評估[16]。

6 結(jié)語

IVL 是一種罕見的特殊類型的血管內(nèi)平滑肌瘤病。其早期臨床和影像學表現(xiàn)不典型，易造成誤診或漏診。手術(shù)是目前首選的治療方式，包括全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)、靜脈內(nèi)腫瘤和心內(nèi)腫瘤切除術(shù)。當腫瘤累及心腔時，手術(shù)分為一期手術(shù)和二期手術(shù)兩種方式，手術(shù)方案的選擇目前尚有爭議。內(nèi)分泌治療目前亦有爭議，其療效和療程尚無定論。IVL 的術(shù)后復發(fā)率較高，需長期嚴密隨訪。目前尚需進一步大規(guī)模的研究，以期制定最佳的治療方案并規(guī)范術(shù)后隨訪的時間及隨訪方式，提高IVL 的治愈率，降低復發(fā)率和死亡率。