低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤

季安璇，張群，王晴，趙淑華

子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤（endometrial stromal tumours）是一種罕見的間葉性子宮腫瘤，約占子宮間葉腫瘤的10%[1]。形態(tài)學上，其胚胎干細胞類似于月經(jīng)周期中增生期的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞。1966 年，Norris 等[2]首次提出根據(jù)有絲分裂指數(shù)將子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤分為具有突出邊緣且邊界清楚的良性間質(zhì)結(jié)節(jié)和具有浸潤邊緣且邊界不清的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。研究表明子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤具有向子宮肌層和（或）淋巴血管間隙浸潤性生長的趨勢[3]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的分類歷經(jīng)多次修正[1,4]，2020 年世界衛(wèi)生組織將子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤分為子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)（endometrial stromal nodule，ESN）、低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（lowgrade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）和未分化子宮肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）[5]。其中，LG-ESS 為低度惡性腫瘤，相對多見且伴有多種病理形態(tài)，如平滑肌分化、黏液性分化和類性索間質(zhì)分化等。綜述近年來LG-ESS 取得的新發(fā)現(xiàn)和共識，以加深臨床及病理醫(yī)師對本病的認識及重視，進而提高診治水平。

1 分子機制

LG-ESS 作為遺傳異質(zhì)性疾病具有許多特征性的染色體易位，其中由Sreekantaiah 等[6]于1991 年首次描述的7;17-染色體易位是LG-ESS 最獨特的細胞遺傳學標志，這種畸變導(dǎo)致了JAZF1（7p15）和SUZ12（17q21，以前稱為JJAZ1）2 個鋅指基因在分子水平上的融合。JAZF1-SUZ12 作為最常見的融合基因，出現(xiàn)在50%以上的病例中[7]，而其表達的JAZF1-SUZ12 融合蛋白可抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞的正常分化，使細胞增殖增加[8]。在平滑肌瘤中JAZF1-SUZ12融合基因常表達為陰性，尤其在邊緣病例中，JAZF1-SUZ12 陰性有助于鑒別LG-ESS 與平滑肌瘤。其他常見的重組涉及染色體6p21 帶，其中的PHF1 基因可與JAZF1、EPC1、MEAF6 等多種基因進行重組，有研究表明與PHF1 基因有關(guān)的染色體重組可能誘導(dǎo)性索分化的出現(xiàn)[9]。近來，MBTD1-PHF1、JAZF1-GLI3等融合基因也被相繼發(fā)現(xiàn)[10-11]。這些染色體變化顯然并不是隨機出現(xiàn)的，目前認為這些融合基因表達的異常融合蛋白驅(qū)動了LG-ESS 的發(fā)生，確切的發(fā)病機制尚未明確，但可以肯定的是特定位點的異常乙?；蚣谆谄浒l(fā)病中起到至關(guān)重要的作用[12]。Przybyl 等[13]對LG-ESS 基因表達譜進行薈萃分析證實，LG-ESS 中多個基因的激活與Wnt 信號傳導(dǎo)有關(guān)。50%～60%的LG-ESS 中存在β-連環(huán)蛋白（βcatenin）的表達，90%存在淋巴增強子結(jié)合因子1（lymphoid enhancer-binding factor 1，Lef1）的核表達，這進一步證實LG-ESS 中存在Wnt 通路的激活。而Wnt/β-catenin 信號通路的異常激活通常與癌癥復(fù)發(fā)、侵襲、轉(zhuǎn)移和癌癥免疫逃逸有關(guān)[14]。但有研究表明仍沒有一種融合基因為LG-ESS 所特有，即上述融合基因的蛋白產(chǎn)物均可在其他腫瘤中出現(xiàn)[3]。

2 臨床表現(xiàn)

LG-ESS 可見于16～83 歲的女性，約50%的患者為絕經(jīng)前婦女，平均年齡為52 歲，是最常見的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤[15]。LG-ESS 作為低度惡性間質(zhì)細胞腫瘤，通常具有惰性臨床行為，以生長緩慢、多次或晚期復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移為特征。腫瘤多原發(fā)于子宮內(nèi)，極少數(shù)病例原發(fā)于子宮外，其中卵巢、小腸、腹膜、盆腔和陰道是常見的子宮外受累部位。常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血、腹痛、盆腔腫物和痛經(jīng)等非特異性癥狀，多數(shù)患者于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅰ期就診發(fā)現(xiàn)，但也有25%的患者無明顯癥狀。有研究指出，約30%的LG-ESS 患者在就診時患有子宮外疾病。早期LG-ESS 患者臨床表現(xiàn)無特異性，且缺乏可靠的影像學檢查支持，術(shù)前診斷較為困難，大約75%的患者被誤診為良性平滑肌瘤[15-16]。

3 病理診斷

LG-ESS 可位于宮腔內(nèi)或肌壁間，常累及子宮內(nèi)膜，以不規(guī)則舌狀形式浸潤子宮肌層，并侵犯周圍的淋巴脈管間隙。大體上，LG-ESS 多表現(xiàn)為宮腔內(nèi)軟組織腫塊，質(zhì)地稍硬，切面呈棕黃色，與鄰近組織分界清楚。鏡下可見，小而一致、密集排列的瘤細胞呈橢圓形至短梭形，細胞輕度異型，有絲分裂活性低，類似于增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞，圍繞螺旋小動脈樣血管呈旋渦狀分布，周圍可見浸潤狀舌狀邊緣和淋巴管侵犯。部分伴有平滑肌分化的LG-ESS 中同時可見類似于平滑肌細胞的長梭形瘤細胞，其中心常伴有玻璃樣變，這類瘤細胞向周圍呈不規(guī)則放射狀分布。這種由平滑肌成分的輻射膠原纖維產(chǎn)生的星爆外觀，通常稱為“星爆分化”[7,17]。因而在伴有平滑肌分化的LG-ESS 中由于2 種不同形態(tài)瘤組織之間的相互覆蓋，使其在形態(tài)上更難與富于細胞型平滑肌瘤相鑒別。此外，少數(shù)LG-ESS 中也可出現(xiàn)黏液樣/纖維黏液樣改變和具有非典型奇異細胞核的瘤細胞[18]。

免疫組織化學檢查有助于進一步鑒別，CD10 作為間葉源性標志物具有較高的敏感度，在LG-ESS中多表達為陽性，是鑒別LG-ESS 和HG-ESS 最常用的免疫組織化學抗體[19]。但在伴有平滑肌分化的LG-ESS 中，隨著平滑肌成分的增加，CD10 的表達率逐步降低，因此CD10 染色陰性也不能排除LG-ESS的診斷。Subbaraya 等[19]研究表明CD10 診斷LG-ESS的敏感度為100%，特異度為90%，而雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）診斷LG-ESS 的敏感度和特異度分別為80%和100%，因此，LG-ESS 的典型免疫表型是CD10、ER 及PR 的表達，而HG-ESS 則以細胞周期蛋白D1 的高度表達，CD10、ER、PR 陰性為特征。高分子量鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白（h-caldesmon）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）作為肌源性標志物，也在LG-ESS 中存在不同程度的表達，尤其是在伴有平滑肌分化的LG-ESS 中，h-caldesmon 在具有“星爆”外觀的平滑肌分化區(qū)域呈強陽性[20-21]。Rebegea等[16]也認為LG-ESS 的免疫組織化學譜以CD10、ER、PR 陽性為特征，可能的陽性抗體包括角蛋白（keratin）、鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin）和肌動蛋白（actin）。并且根據(jù)細胞分化類型的不同也可出現(xiàn)不同免疫抗體的表達，如平滑肌分化區(qū)域中的SMA、h-caldesmon 陽性，性索分化區(qū)域中的calretinin、抑制素（inhibin）、WT1、CD99 和黑色素瘤抗原（Melan-A）陽性。

4 治療及預(yù)后

Behtash 等[22]認為手術(shù)治療不僅是LG-ESS 患者治療的基礎(chǔ)，也是影響LG-ESS 患者預(yù)后的決定性因素。如果可行，對于復(fù)發(fā)性患者，手術(shù)也是其首選的治療方法。Ali 等[23]也認為手術(shù)是LG-ESS 患者的基本治療原則，即使對于難以手術(shù)切除腫瘤的患者，也可通過手術(shù)治療使腫瘤體積最小化后再行輔助治療。只有極少數(shù)無法進行手術(shù)治療的患者，才將內(nèi)分泌治療等非手術(shù)治療方法作為其優(yōu)先選項。

目前，盡管子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)是LG-ESS 早期患者的基本術(shù)式，但對于年輕患者是否保留卵巢或生育能力仍存在爭議。Zheng 等[24]報道了5 例有生育需求的LG-ESS 年輕患者，均行保留生育功能手術(shù)后輔以內(nèi)分泌治療，其中2 例患者經(jīng)自然妊娠后順利分娩。隨訪期間有4 例患者復(fù)發(fā)，其中3 例患者復(fù)發(fā)于子宮，1 例患者復(fù)發(fā)于子宮及髂血管區(qū)，經(jīng)再次治療后于隨訪期間無1 例死亡。Zheng 等[24]認為對于具有強烈生育需求的LG-ESS 年輕患者，可以考慮保留生育能力的手術(shù)，但其安全性及可行性仍需要長期隨訪的大規(guī)模研究來評估和證實。Gu 等[25]也報道了1 例在妊娠期間被診斷為ⅠB期的LG-ESS 年輕患者，在進行足月剖宮產(chǎn)分娩的同時接受了保留生育能力手術(shù)，在術(shù)后未進行任何輔助治療的情況下，再次自然妊娠并順利分娩。隨訪期間該患者曾因腫瘤復(fù)發(fā)行宮腔鏡下切除術(shù)，術(shù)后至今未見再次復(fù)發(fā)。因此認為對于Ⅰ期LG-ESS 年輕患者，可以在定期隨訪復(fù)查的基礎(chǔ)上重復(fù)進行保留生育能力的手術(shù)。但Dai 等[26]報道的5 例接受重復(fù)保留生育能力手術(shù)的LG-ESS 患者均出現(xiàn)反復(fù)復(fù)發(fā)，且無1 例成功受孕。既往回顧性隊列研究證明，保留卵巢會增加LG-ESS 復(fù)發(fā)的風險[27]。長期使用他莫昔芬或雌激素不僅是患LG-ESS 的危險因素[21]，也會增加LG-ESS 的復(fù)發(fā)風險[28]。但有研究表明，保留卵巢雖然有較高的復(fù)發(fā)風險，但切除卵巢和保留卵巢的患者的總生存率無明顯差異（P=0.41），即卵巢保留與否并不影響總生存率[29]。因此，基于目前的研究，保留生育能力或保留卵巢的手術(shù)仍不能作為年輕LG-ESS 患者的一線治療方案，尤其是對于ER 和（或）PR 陽性的LG-ESS 患者，強烈建議其行子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)[30]。

淋巴結(jié)切除術(shù)在LG-ESS 中的作用是有爭議的[23]，沒有足夠的跡象表明早期LG-ESS 患者在未經(jīng)影像學證實存在腫大的淋巴結(jié)的情況下，需要行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)。Dai 等[26]報道的45 例初次治療未行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)的LG-ESS 患者中，6 例患者出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)伴其他部位的復(fù)發(fā)，僅1 例患者復(fù)發(fā)時局限于腹膜后淋巴結(jié)。Wu 等[31]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是影響LG-ESS 患者總生存期的重要預(yù)后因素，而可能是作為LG-ESS 患者總生存期的弱預(yù)測因子。這些研究表明，系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)可能不會列入LG-ESS 患者初次手術(shù)方案。

而輔助治療則是另一個具有爭議性的因素，內(nèi)分泌治療已被證明是治療LG-ESS 的有效方法，可提高患者的長期存活率[32]，來曲唑和甲羥孕酮已被用于治療無法手術(shù)的復(fù)發(fā)性或殘留性LG-ESS 患者[26]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也推薦芳香化酶抑制劑作為LG-ESS 患者的優(yōu)選治療方案[33]。Altal 等[34]報道了1 例經(jīng)腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療后完全緩解的LG-ESS 患者，強調(diào)內(nèi)分泌治療在LG-ESS 治療中的有效性。Dai 等[26]通過對56 例LG-ESS 患者進行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療或輔助化療對復(fù)發(fā)性LG-ESS 患者總生存期有顯著影響（P=0.045，P=0.049）；而手術(shù)治療聯(lián)合輔助放療對復(fù)發(fā)性LG-ESS 患者總生存期無顯著影響（P=0.066）。然而Wang 等[30]對152 例LG-ESS 患者進行了回顧性分析，其中40 例接受了放療，其研究結(jié)果顯示對于FIGOⅠ期或Ⅱ期尤其是ⅠB～ⅡB 期LG-ESS 患者，在可耐受范圍內(nèi)進行輔助放療能夠明顯改善患者的無病生存期（P=0.008）和骨盆無衰竭生存期（P=0.004），并且輔助放療也能顯著降低該類患者的盆腔復(fù)發(fā)率（P=0.018）。也有研究表明，輔助化療是影響LG-ESS 患者生存期的危險因素[35]，Wu 等[31]也證明輔助化療是一個重要的危險因素，其危害性甚至超過輔助放療。

此外，Li 等[12]研究指出Wnt 信號是LG-ESS 的重要激活途徑，靶向Wnt 途徑及其下游效應(yīng)物，特別是周期蛋白依賴性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）可能對LG-ESS 患者有益，這也為LG-ESS中潛在的治療靶點。已有研究表明，CDK4/6 抑制劑與芳香化酶抑制劑的聯(lián)合使用可以顯著提高晚期ER 陽性乳腺癌患者的存活率[36]。CDK4/6 抑制劑單獨或與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)被考慮用于治療ER 陽性尤其是對單獨內(nèi)分泌治療耐受的LG-ESS患者。異常融合蛋白是LG-ESS 發(fā)展的驅(qū)動因素，相關(guān)致病融合蛋白的降解和消除也應(yīng)作為有效的治療策略。但目前國內(nèi)外還未見針對LG-ESS 中的致癌融合蛋白具有保護性的藥物研究。

總之，子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)是LG-ESS 患者的主要治療方法，內(nèi)分泌治療也是其有效治療手段，輔助放療及化療的應(yīng)用仍需臨床醫(yī)生的謹慎評估，靶向治療作為潛在治療方法，其臨床價值需大量研究進一步證實。LG-ESS 為惰性腫瘤，生長緩慢，一般預(yù)后良好，是否進行手術(shù)治療是影響預(yù)后的決定性因素，而基于FIGO 標準的腫瘤分期也是影響預(yù)后的重要因素。雖然LG-ESS 屬低度惡性腫瘤，但多數(shù)患者具有晚期復(fù)發(fā)的特征，因此術(shù)后仍需進行長期隨訪。

5 結(jié)語

LG-ESS 是子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤最常見的亞型，多見于中老年女性。因其發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不典型，且缺乏可靠的影像學檢查支持，術(shù)前診斷較為困難。由于其罕見性，LG-ESS 僅在少數(shù)研究中報道，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，其診治仍需進一步探索。