子宮內(nèi)膜不典型增生和早期子宮內(nèi)膜癌保守治療方案分析

韓逢皎，屈星，李玉蘭，岳玲，許飛雪

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。但有統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中國子宮內(nèi)膜癌每年新發(fā)病例8 萬[1]，15%～25%的病例發(fā)生在絕經(jīng)前婦女，其中5%發(fā)生在40 歲以下的婦女，70%的患者在被確診時還未生育。隨著生育年齡的推遲、肥胖率的增加、多囊卵巢綜合征和糖尿病發(fā)病率的上升和三孩政策的放開，相當一部分育齡期女性在患有子宮內(nèi)膜癌的同時仍然有強烈的生育需求。既往研究表明，子宮內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）和局限于子宮內(nèi)膜的早期子宮內(nèi)膜癌（early endometrial carcinoma，EEC）可行保守治療。AEH 主要包括復雜性不典型增生和少量單純性不典型增生，主要指腺體細胞的不典型性。目前EEC 主要指高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅠA期，經(jīng)陰道超聲或磁共振成像未發(fā)現(xiàn)子宮肌層浸潤和宮頸實質(zhì)受累，無脈管間隙浸潤，未發(fā)現(xiàn)宮旁轉(zhuǎn)移，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多項研究探索了AEH 和EEC 患者的保守治療方案，如單獨使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋節(jié)育系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）、口服孕激素聯(lián)合LNG-IUS、宮腔鏡電切術(shù)后輔以LNG-IUS、體質(zhì)量控制聯(lián)合LNGIUS 及LNG-IUS 合并促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）等。

1 口服孕激素

AEH 和EEC 的保守治療既往主要以口服大劑量孕激素為主，最常用的是醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟、英國婦科腫瘤學會、歐洲腫瘤內(nèi)科學會指南推薦劑量MPA 為400～600 mg/d 或MA 為160～320 mg/d，我國目前尚無標準劑量。孕激素治療機制可能表現(xiàn)在以下方面：①孕激素通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）途徑抑制腫瘤細胞增殖；②孕酮通過上調(diào)電壓依賴性鈣離子通道（calcium channel,voltage-dependent,alpha 2 delta subunit 3，CACNA2D3）基因的表達水平，進一步激活CACNA2D3/Ca2+/p38 絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）信號通路，誘導子宮內(nèi)膜癌細胞凋亡[2]；③孕激素通過與A 型孕激素受體（progesterone receptor A，PR-A）結(jié)合誘導微小RNA-145（miR-145）/miR-143 表達，miR-145/miR-143 與周期蛋白D2 的3′非翻譯區(qū)結(jié)合抑制翻譯過程，下調(diào)相關(guān)蛋白表達，實現(xiàn)對癌細胞的抑制；miR-145/miR-143 還可阻滯G1-S期細胞，抑制細胞增殖過程[3]；④孕激素通過降低波形蛋白和增加E-鈣黏蛋白，抑制受體活化型Smad蛋白（receptor-associated drosophila mothers against decapentaplegic protein，R-SMAD）表達、核易位、腫瘤細胞生長和侵襲轉(zhuǎn)移[4]；⑤孕酮通過調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的生長周期和生存能力[5]。一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)，口服孕激素治療AEH 和EEC 的完全緩解率為75%，復發(fā)率為34%，妊娠率為70%，生育率為64%[6]。另一項AEH（n=36）和EEC（n=17）的保守治療研究發(fā)現(xiàn)，AEH 患者口服孕激素的完全緩解率、復發(fā)率和妊娠率分別為88.9%（32/36）、15.6%（5/36）和62.1%（19/29），EEC 患者分別為82.4%（14/17）、7.1%（1/14）和38.5%（5/13）[7]，在使用孕激素治療過程中，多數(shù)患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如體質(zhì)量增加占比60.4%（32/53），乳房脹痛11.3%（6/53），陰道出血9.4%（5/53），肝功能異常1.9%（1/53）。目前我國尚無孕激素治療的統(tǒng)一標準劑量。各研究結(jié)果間的差異可能與研究的樣本量和隨訪時間不同有關(guān)。總之，口服孕激素保留了AEH 和EEC 患者的生育功能，但其并發(fā)癥高，加之對使用孕激素存在禁忌證的患者（肝腎功能不全、血栓栓塞、乳腺癌病史、雌孕激素依賴性腫瘤病史等），使研究者不得不探索新的治療方法。

2 LNG-IUS 相關(guān)治療方案

2.1 單獨使用LNG-IUS LNG-IUS 是含52 mg 左炔諾孕酮的一種避孕器具，能在5 年內(nèi)以20 μg/d 的速度持續(xù)釋放孕激素，從而達到一定的臨床療效。其治療機制主要表現(xiàn)在以下方面：①LNG-IUS 使宮腔內(nèi)形成高濃度的孕激素環(huán)境，降低子宮內(nèi)膜對雌激素的反應(yīng)性，同時使活性較強的雌二醇轉(zhuǎn)換成活性較弱的雌酮，從而使增生的子宮內(nèi)膜萎縮、脫落；②LNG-IUS 能夠抑制胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）mRNA 的表達，使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，進而抑制其對子宮內(nèi)膜的促生長作用。大多數(shù)研究表明，LNG-IUS 用于治療AEH 時療效優(yōu)于單一口服孕激素，在治療EEC 時兩者差異不明顯。但LNG-IUS 以恒定的速率直接將孕激素輸送給子宮內(nèi)膜，保證血清中孕激素水平較低，長期使用對女性的脂質(zhì)代謝、肝功能損害較小，同時不增加心腦血管疾病風險。如后期計劃妊娠，也可在促排卵周期中放置LNG-IUS 保護子宮內(nèi)膜而不抑制排卵，能夠減少促排卵治療過程中子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的風險，待胚胎移植前再取出LNG-IUS。所以，LNG-IUS比口服孕激素更適用于保留生育能力的治療。但LNG-IUS 是否可以完全替代口服孕激素，還需大量前瞻性研究進一步證明。

2.2 LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素一項回顧性研究表明，單獨使用LNG-IUS 與LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素，兩者在治療方面無明顯差異，但LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素對改善患者的子宮內(nèi)膜厚度和血紅蛋白水平更有效。分析原因可能是LNG-IUS 局部作用于子宮內(nèi)膜，減少對血液系統(tǒng)的危害，促進血紅蛋白水平的恢復，孕激素對子宮內(nèi)膜的作用可進一步加強對癌細胞的抑制作用。從生物角度分析，腫瘤微環(huán)境供氧減少可刺激促紅細胞生成素的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促紅細胞生成素的高表達與多數(shù)不良生物學行為相關(guān)，如腫瘤增殖、血管生成及淋巴結(jié)浸潤等。因此血紅蛋白水平可影響EEC 患者的局部控制效果和遠期預(yù)后[8]。所以目前認為LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素治療可改善EEC 患者的預(yù)后。

2.3 LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa GnRHa 的主要治療機制表現(xiàn)在對下丘腦-垂體-卵巢軸的抑制作用。一項Meta 分析表明，LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa（n=91）治療EEC 的完全緩解率為69%，復發(fā)率為30%，妊娠率為48%；口服孕激素（n=279）的完全緩解率為82%，復發(fā)率為70%，妊娠率為63%[9]。徐禮江[10]的研究顯示，LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa 治療AEH 和EEC 的緩解率達58.82%（10/17），口服孕激素的緩解率達21.05%（4/19），2 組緩解率比較差異有統(tǒng)計學意義，但復發(fā)率和妊娠率無明顯差異，LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa 不良反應(yīng)的發(fā)生率比口服孕激素低，且產(chǎn)生的不良反應(yīng)對治療無影響。分析以上兩組研究的數(shù)據(jù)差異性，一是納入研究的樣本量不同；二是每個研究設(shè)定口服孕激素劑量不同。總體來說，LNG-IUS聯(lián)合GnRHa 治療AEH 及EEC 是安全有效的，但還需進行多中心、大樣本研究去證明其具體有效性。再者LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa 治療不僅能夠抑制雌激素分泌，還能夠縮小宮腔，優(yōu)化LNG-IUS 局部治療效果，為存在孕激素禁忌和宮腔擴大的患者提供了新的治療思路。

2.4 體質(zhì)量控制合并LNG-IUS近年研究表明，肥胖與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌患者伴發(fā)肥胖的比例高達81%，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）與子宮內(nèi)膜癌的患病風險呈正相關(guān)，且超重者和肥胖者的子宮內(nèi)膜癌患病風險分別是正常人群的2.45 倍和3.5 倍[3]。致病機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①脂肪組織作為內(nèi)分泌器官可以促進激素產(chǎn)生、炎癥反應(yīng)和刺激細胞增殖途徑，一般認為脂肪組織內(nèi)雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮會導致Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，過量的內(nèi)源性雌激素直接刺激子宮內(nèi)膜生長；②雌二醇通過激活I(lǐng)GF 受體和表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR），進一步激活下游PI3K-Akt-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，導致環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生，COX-2 和PGE2的過度表達與癌癥的發(fā)生有關(guān)，其具有抗凋亡、促血管生成和誘導侵襲的作用[11]；③脂肪組織還通過產(chǎn)生脂肪因子和炎癥因子促進癌癥的發(fā)生，主要包括瘦素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8和單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等[11]。最近國外一項前瞻性研究表明，使用LNG-IUS 治療AEH 和EEC 患者時，與體質(zhì)量控制欠佳的患者相比，減重10%的患者對孕激素的反應(yīng)率更高[12]。一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)超重或肥胖患者使用孕激素治療后復發(fā)率較高，完全緩解率較低[13]。Arem 等[14]研究評估了肥胖與EEC 患者存活率之間的關(guān)系，與非肥胖女性相比，BMI≥40 kg/m2的EEC 患者存活率較低。因此，控制體質(zhì)量不僅可抑制子宮內(nèi)膜增生，還可通過與子宮內(nèi)孕激素協(xié)同誘導腫瘤細胞凋亡。因而，對于接受孕激素治療的患者來說，體質(zhì)量控制是至關(guān)重要的。

3 宮腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合其他治療方法

宮腔鏡是一項新的、微創(chuàng)性婦科診療技術(shù)，以直觀、準確的視角對子宮內(nèi)部病變進行診斷、治療。近年來隨著對宮腔鏡治療適應(yīng)證的不斷探索，宮腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合其他治療方法成為AEH 和EEC患者的保守治療方案之一。宮腔鏡的主要優(yōu)勢體現(xiàn)在其能通過肉眼對病灶周圍、病灶下淺肌層進行切除，不僅降低了癌細胞轉(zhuǎn)移風險，還減少了正常內(nèi)膜的損傷。如后期計劃妊娠，也相對降低了發(fā)生不孕、流產(chǎn)的風險。但研究表明單純使用宮腔鏡下病灶切除術(shù)的AEH 患者復發(fā)風險較大，常需聯(lián)合其他藥物或激素治療。

既往許多學者進行了宮腔鏡聯(lián)合不同治療方式的研究。在對比聯(lián)合孕激素療效時，張永香等[15]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡聯(lián)合口服孕激素組的完全緩解率、妊娠率和復發(fā)率分別為57.14%（28/49）、48.98%（24/49）和2.04%（1/49），單獨口服孕激素組分別為34.69%（17/49）、24.49%（12/49）和8.16%（4/49）。馬鴻云等[16]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡聯(lián)合LNG-IUS 組（n=17）的完全緩解率與刮宮術(shù)聯(lián)合口服孕激素組（n=17）相似，分別為82.35%和70.59%（P＞0.05），但宮腔鏡聯(lián)合LNG-IUS組的體質(zhì)量增加率明顯低于宮腔鏡聯(lián)合口服孕激素組（0%vs.82.35%）。一項國外研究對69 例患者進行宮腔鏡下病灶切除后放置LNG-IUS，14 例EEC 患者的緩解率為85.7%（11/14），復發(fā)率為18.2%（2/14）；55 例AEH 患者的緩解率為94.5%（51/55），復發(fā)率為3.6%（2/55）；25 例EEC 和AEH 患者取出LNG-IUS 后，10例（40%）在12 個月的隨訪中自然妊娠后分娩[17]。楊曉艷[18]對EEC 患者進行宮腔鏡聯(lián)合GnRHa 治療時發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡聯(lián)合GnRHa 組的完全緩解率、妊娠率和復發(fā)率分別為36.11%（13/36）、63.89%（23/36）和13.89%（5/36），單獨使用GnRHa 組分別為19.44%（7/36）、38.89%（14/36）和36.11%（13/36）。

以上研究均表明宮腔鏡聯(lián)合其他激素或藥物比其他對照組更有效。原因可能為宮腔鏡局灶切除腫瘤組織增強了機體對其他治療方式的敏感性，產(chǎn)生優(yōu)化的治療效果。對于病變有限的患者，宮腔鏡切除術(shù)更可取。如果病變范圍廣泛，需切除大量子宮內(nèi)膜組織時，會引起宮腔形態(tài)明顯改變或?qū)m腔嚴重粘連，影響術(shù)后妊娠結(jié)果，可能更適合采用其他保守方式治療，如LNG-IUS 聯(lián)合其他治療方式。目前對于AEH 和EEC 的保守治療，宮腔鏡聯(lián)合其他治療方式的重要性正在進一步提高，但現(xiàn)有研究樣本量少，若想證實其有效性及安全性，還需要進行大樣本隨機對照研究，比較不同保守治療的療效，選取對患者最有益的治療方案。

4 二甲雙胍

近年來隨著對胰島素增敏劑——二甲雙胍的進一步研究，其抗腫瘤作用逐漸被探究熟知。故而，二甲雙胍為子宮內(nèi)膜癌的治療提供了新思路。其可能的機制為：①二甲雙胍可抑制線粒體氧化磷酸化和AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），導致下游多種代謝途徑功能下降，抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，促進細胞凋亡和自噬[19]；②二甲雙胍可以從調(diào)節(jié)血管生成、成纖維細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞和免疫抑制等方面改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細胞的功能[20]。對于二甲雙胍在子宮內(nèi)膜癌保守治療中的療效，眾多學者也進行了研究。一項二甲雙胍聯(lián)合MA 與單用MA 治療AEH 患者的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合MA 可改善患者的完全緩解率；在非肥胖、胰島素敏感、非高血壓或非糖尿病的AEH 亞組中，也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能提高其完全緩解率[21]。黃向紅等[22]研究表明，二甲雙胍聯(lián)合孕激素與單純口服孕激素相比，有更高的有效率，并在一定程度上減少了不良反應(yīng)的發(fā)生?，F(xiàn)有分析表明，二甲雙胍對于AEH 和EEC 患者的保守治療具有潛在作用。但目前相關(guān)的臨床研究還較少，適用人群、給藥劑量及用藥周期尚不統(tǒng)一，將來如何優(yōu)化治療方案，讓更多的年輕EEC 患者獲益，仍需進一步研究探索。

5 結(jié)語與展望

隨著AEH 和EEC 患者保守治療方案的不斷更新，臨床醫(yī)生需掌握不同方案的安全性和治療效果以選擇最佳方案。為患者選擇保守治療方案時，需對其病情進行評估以實現(xiàn)個體化治療，尤其是疾病緩解且有妊娠需求的患者，可借助輔助生殖技術(shù)盡快妊娠。若疾病繼續(xù)發(fā)展，可行手術(shù)治療。隨著子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年增加，超出保守治療適應(yīng)證的患者也不斷增多，鑒于目前每種治療方案大多是小樣本研究，不能明確對比各種治療方案的優(yōu)劣，所以需要開展多中心、大樣本研究，探討為患者制定更有效的治療方案進而改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量的可行性。