免疫檢查點抑制劑在婦科惡性實體腫瘤中的研究進展

劉德高，張舒榮，高悅文，鄒永輝，李長忠

婦科惡性腫瘤嚴重威脅女性的生命健康，以宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌最為常見。婦科惡性實體腫瘤在疾病早期治療效果較好，但是對于復發(fā)、遠處轉移或晚期腫瘤來說，傳統(tǒng)的治療方式如手術、放療、化療等往往不能達到令人滿意的結果。因此，當一線治療失敗時，需要探索新的治療方法來挽救患者生命。近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在婦科惡性實體腫瘤中取得了突破性進展?，F就ICIs 療法治療婦科惡性實體腫瘤的應用現狀及研究進展進行綜述。

1 腫瘤的免疫治療

從廣義上來說，腫瘤免疫治療是通過加強或觸發(fā)患者免疫系統(tǒng)以引發(fā)其識別和消除腫瘤的治療的總稱。其中，臨床上研究最為廣泛的是ICIs，這是一種針對免疫受體及其配體的全身生物療法。免疫檢查點可以保護正常組織細胞不受免疫細胞攻擊，建立自我耐受，防止自身免疫的發(fā)生。癌細胞通過下調主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類蛋白表達，上調抑制性蛋白，如程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）和PDL2，這些蛋白與效應T 細胞上的受體結合，使效應T細胞衰竭，從而刺激調節(jié)性T 細胞增殖，引發(fā)免疫耐受，同時癌細胞還能釋放各種小分子物質來逃避免疫攻擊[1]。因此，通過針對這些蛋白受體，如程序性死亡1（programmed death-1，PD-1）、PD-L1、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）等，可以活化效應T 細胞，達到抗腫瘤的目的。但是，大量的臨床研究數據表明，腫瘤對ICIs 單藥治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）只有20%～30%[2]。因此ICIs 通常聯合其他治療來達到抗腫瘤的治療效果。

2 ICIs 在婦科惡性實體腫瘤中的應用

2.1 ICIs 在宮頸癌中的應用宮頸癌是全世界第四大最常見的女性惡性腫瘤，平均每年有約30 萬人死于宮頸癌，仍是全球一大公共衛(wèi)生問題。中國宮頸癌患病人數占全球宮頸癌患病人數的20.2%，發(fā)病率每年以10.5%的幅度增加，平均患病年齡約為53歲[3]。自2000 年以來，中國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率顯著上升，從2010—2015 年，其發(fā)病率增長了21.54%，死亡率增長了43.10%[4]。盡管近年來，我國采取了全面的戰(zhàn)略對抗宮頸癌，包括引進人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接種、普及細胞學和HPV篩查，使得宮頸高級別鱗狀上皮內病變及浸潤癌得以早期發(fā)現、診斷及治療，但宮頸癌的發(fā)病率及死亡率仍在上升，據估計2022 年中國宮頸癌患病人數將新增11 萬，死亡人數新增6 萬[5]。

早期宮頸癌預后良好，5 年總生存率可達70%～90%[6]。但從整體上來看，超過一半的浸潤性宮頸癌患者在就診時已發(fā)生癌灶轉移，隨著期別的升高，5年總生存率逐漸下降，如ⅡB 期、ⅢC1 期、ⅢB 期和ⅣB 期的5 年總生存率分別為64%、61%、38%和15%[7]。持續(xù)性、晚期或復發(fā)性宮頸癌傳統(tǒng)治療方法效果差，易對化療一線藥物耐藥，手術或放療的損傷往往大于獲益。晚期宮頸癌的治療方法主要包括放療、化療、靶向治療和免疫治療等。

宮頸癌的放療主要包括同步放化療、新輔助化療和姑息治療，主要的治療方案是以順鉑為基礎的聯合化療，但是化療效果并不能令人滿意，對于接受聯合化療的復發(fā)性或晚期宮頸癌患者，中位總生存期僅為5.49～11.10 個月[8]。免疫治療則可能改善復發(fā)性或晚期宮頸癌患者的生存時間。自2015 年以來，涌現出大量ICIs 治療宮頸癌的臨床研究，如KEYNOTE-158（Ⅱ期）試驗[9]和CheckMate 358（Ⅰ/Ⅱ期）試驗[10]證實了ICIs 對復發(fā)性或轉移性宮頸癌的有效性。KEYNOTE-158（Ⅱ期）試驗探討了帕博利珠單抗單藥用于治療復發(fā)性和不可切除的宮頸癌患者（n=98）的效果，發(fā)現患者的中位總生存期為9.4個月，其中PD-L1 陽性患者（n=82）中位總生存期為11.0 個月，并且PD-L1 陽性患者的ORR 高于總人群（14.6%vs.12.2%）[9]。CheckMate 358（Ⅰ/Ⅱ期）試驗使用納武單抗單藥治療復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者（n=19），中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為5.1 個月，中位總生存期為21.9 個月[10]。以上研究表明ICIs 可能對晚期或復發(fā)性宮頸癌有效。但是這些試驗主要集中在Ⅰ/Ⅱ期試驗，缺乏Ⅲ/Ⅳ期試驗證據，目前有關ICIs 治療宮頸癌的Ⅲ期試驗正在進行中，尚無完善的數據。KEYNOTE-158（Ⅱ期）試驗提示PD-L1 可能是預測治療反應的潛在標志物。

目前，用于預測接受ICIs 治療宮頸癌治療反應的生物標志物包括PD-1、PD-L1 和腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB），PD-1 可在約60.8%宮頸癌患者的腫瘤基質中表達[11]，PD-L1 可在約34.4%～96.0%的宮頸癌組織中觀察到[12]，但PD-1 和PD-L1在正常的宮頸組織中較少觀察到，這表明PD-1/PDL1 是宮頸癌的潛在治療靶點；高腫瘤突變負荷（high tumor mutational burden，TMB-H）與宮頸癌的新抗原負荷相關，在15%的宮頸癌患者中表達，但其可出現于所有的癌組織中，而在接受免疫治療的情況下，TMB-H 患者的預后較低TMB 患者好[13]。因此PD-1和PD-L1 抑制劑治療晚期或復發(fā)性宮頸癌可能有效。目前，全球批準上市的PD-1/PD-L1 抑制劑有13種，國內獲批上市的共有10 種，應用較為廣泛的包括帕博利珠單抗、納武單抗、阿替利珠單抗和西米普利單抗等。雖然ICIs 單藥治療宮頸癌有一定療效，但是效果并不令人滿意，因此有學者提出將ICIs 與傳統(tǒng)含鉑化療方案聯合使用。Colombo 等[14]雙盲Ⅲ期試驗在持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者的含鉑化療方案（紫杉醇+順鉑/卡鉑，聯合或不聯合貝伐珠單抗）中加入帕博利珠單抗，以PFS 和總生存期為評估指標，結果顯示在PD-L1 聯合陽性分數≥1 的患者中，與單純含鉑化療組（在含鉑化療方案基礎上加用安慰劑）相比，帕博利珠單抗聯合含鉑化療組的中位PFS（10.4 個月vs.8.2 個月，P＜0.001）和24 個月總生存率（53.0%vs.41.7%，P＜0.001）均有改善。由此可見，含鉑化療方案中添加帕博利珠單抗可降低疾病進展風險。截至2021 年11 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經批準帕博利珠單抗用于復發(fā)性或轉移性宮頸癌的治療，并且2022 年美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的宮頸癌臨床實踐指南已經作出更新，即一線治療中，對于持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者，如PD-L1 陽性，首選帕博利珠單抗+卡鉑/順鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗；除此之外，二線治療也對PD-1/PD-L1 抑制劑作出了肯定，新增PD-L1 陽性患者可使用納武單抗[15]。除帕博利珠單抗外，其他PD-1/PD-L1 抑制劑聯合含鉑化療方案的試驗也在進行中。如Ⅲ期、開放、多中心的BEATcc 研究探討順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗方案聯合阿替利珠單抗能否提高轉移性、復發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者的總生存期，但目前并無相關研究數據發(fā)表[16]。

雖然目前針對宮頸癌的Ⅲ期試驗較少，缺乏更確切的臨床證據，但是大量的Ⅱ期臨床試驗已經初步證實了ICIs 的有效性及安全性，并且NCCN 指南推薦PD-L1 陽性的持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者首選帕博利珠單抗聯合順鉑+紫杉醇，應用或不應用貝伐珠單抗。該方案是否是最佳組合仍有待甄別，需要前瞻性研究來確定免疫治療與化療的最佳組合。

2.2 ICIs 在子宮內膜癌中的應用子宮內膜癌起源于子宮內膜上皮，以子宮內膜樣腺癌最為常見，約占67%[17]，且預后良好，早期患者5 年總生存率可達95%[1]。但流行病學數據表明，在世界范圍內子宮內膜癌的發(fā)病率和死亡率均有所上升，預計從2014—2035 年英國子宮內膜癌死亡率將上升19%，到2035年，每10 萬名女性中將有9 人死于子宮內膜癌[18]。

早期子宮內膜癌預后較好，晚期子宮內膜癌預后通常較差，5 年總生存率僅17%[1]；復發(fā)性子宮內膜癌的預后也較差，5 年總生存率為15%～17%[19]；另外一些特殊組織學類型子宮內膜癌由于分化程度低，惡性程度高，其預后也較差。對于中風險、中-高風險、高風險子宮內膜癌建議進行輔助治療；晚期及復發(fā)性子宮內膜癌的治療包括手術、放療和全身治療（激素治療、化療、生物治療）[17]。但是對于非局部復發(fā)性、轉移性或晚期子宮內膜癌，通常采用全身治療，但無論是激素還是化療效果均欠佳。而免疫治療，在子宮內膜癌的治療中取得了一些進展。

子宮內膜癌的免疫治療反應與其分子亞型有關[20]。癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）將子宮內膜癌分為4 種分子亞型：DNA 聚合酶ε 的催化亞基（catalytic subunit of DNA polymerase epsilon，POLE）突變型、錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）型、低拷貝數（copy number-low，CN-L）型和高拷貝數（copy number-high，CN-H）型。POLE 突變型腫瘤富含腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs），同時高表達PD-L1，表現出強烈的免疫反應，是ICIs治療的理想類型，但是其與高級別組織學類型相關，預后良好，手術治療即可獲得良好效果，因此目前缺少免疫治療相關試驗[20]；dMMR/MSI-H 型與POLE突變型一樣富含TILs 和高表達PD-L1，但其預后差，因此是免疫治療的目標人群。ICIs 對dMMR/MSI-H 型的實體腫瘤有良好的效果，并且dMMR/MSI-H 型腫瘤對PD-1 抑制劑更敏感。高達30%的子宮內膜癌患者的腫瘤具有高水平的dMMR/MSIH，56%的dMMR/MSI-H 型子宮內膜癌患者表達PD-L1，但PD-L1 表達與總生存期無關，而與分化程度和分期呈正相關，敲低子宮內膜癌的PD-L1 可阻止腫瘤細胞增殖[19-20]，因此，PD-1/PD-L1 抑制劑治療復發(fā)性及晚期子宮內膜癌具有可行性。目前一些試驗也取得了較好的結果，如KEYNOTE-158（Ⅱ期）采用帕博利珠單抗單藥治療dMMR/MSI-H 型子宮內膜癌的ORR 為57.1%，中位PFS 為25.7 個月，是入組的實體腫瘤（包括子宮內膜癌、膽管腺癌、小細胞肺癌和甲狀腺濾泡狀癌等）中完全緩解率最高的腫瘤[21]；GARNET（NCT02715284）試驗采用多斯塔利單抗治療，dMMR/MSI-H 型子宮內膜癌患者的ORR為44.7%，完全緩解率達10.7%[22]。以上研究加速了ICIs 進入臨床應用，用于治療復發(fā)性或晚期子宮內膜癌。目前帕博利珠單抗、納武單抗、阿維魯單抗和多斯塔利單抗已被2022 年NCCN 子宮腫瘤指南推薦使用[23]。CN-L 型和CN-H 型尚未被報道應用免疫療法進行治療。ICIs 聯合化療治療子宮內膜癌理論上講具有可行性，但是ICIs 聯合含鉑化療方案治療子宮內膜癌的證據有限，目前正在進行的PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療治療晚期及復發(fā)性子宮內膜癌的試驗有NRG GY-018（帕博利珠單抗+紫杉醇+卡鉑）和AtTEnd/ENGOT-en7（阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑）等[18]。

2.3 ICIs 在卵巢癌中的應用卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，其5 年生存率約為46%[24]。據調查，在我國卵巢癌的發(fā)病率雖無明顯增加，但其死亡率呈上升趨勢，2010—2015 年卵巢癌發(fā)病率增長4.18%，死亡率增長7.44%[4]。據估計2022 年我國將新增5.7 萬例卵巢癌患者，新增死亡病例3.9 萬[5]，給女性的健康帶來嚴重威脅，同時伴隨著巨大的經濟負擔。

復發(fā)性卵巢癌預后很差，80%～85%的晚期卵巢癌患者約在診斷后10 年內復發(fā)，對于這部分患者來說，手術治療的作用有限，化療是主要的治療手段[25]。目前，NCCN 指南對于鉑敏感（化療結束至腫瘤復發(fā)時間＞6 個月）和鉑耐藥（化療結束至腫瘤復發(fā)時間＜6 個月）的復發(fā)性卵巢癌患者都有成熟的治療方案，但治療結果并不能令人滿意，鉑敏感患者治療后PFS＜12 個月，總生存期＜29 個月，鉑耐藥患者治療后PFS＜6 個月[1,26]。因此，有必要引入新的治療手段，如抗血管生成藥物、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑及免疫治療等。

理論上免疫療法治療卵巢癌具有可行性，卵巢癌的免疫原性是決定預后的重要因素，腫瘤的CD8+T 細胞浸潤與總生存期有關，約50%的卵巢腫瘤組織中存在TILs，這類患者的總生存期更長，而抑制性蛋白PD-L1 表達水平與CD8+T 細胞浸潤程度成反比，PD-L1 在T 細胞上與PD-1 形成復合物，可導致T 細胞失活，因此腫瘤細胞和TILs 上PD-L1 高表達會引起腫瘤預后不良，可以通過抑制PD-L1 表達達到激活效應T 細胞的目的[1-2]。但是從目前的試驗數據來看，ICIs 無論是單藥治療還是聯合鉑類化療方案在鉑耐藥、晚期或復發(fā)性卵巢癌中的作用均有限，如在NINJA Ⅲ期試驗中，與聚乙二醇脂質體阿霉素或吉西他濱單藥化療組相比，納武單抗單藥組鉑耐藥卵巢癌的中位總生存期（10.1 個月vs.12.1 個月）和ORR（7.6%vs.13.2%）均無顯著改善[27]；在IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39Ⅲ期試驗中，阿替利珠單抗聯合卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗組和安慰劑聯合卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗組晚期卵巢癌患者的中位PFS（19.5 個月vs.18.4 個月）、2 年總生存率（81%vs.79%）和完全緩解率（93%vs.89%）相似；在PD-L1 陽性患者中，2 組中位PFS（20.8 個月vs.18.5 個月）、2 年總生存率（82%vs.83%）和完全緩解率（92% vs.90%）仍無顯著差異[28]。2022 年NCCN 卵巢癌臨床實踐指南也指出，免疫治療僅用于其他治療無效時，可根據患者基因分型給予免疫治療[29]。試驗結果不佳的原因可能是研究對象多為鉑耐藥患者，在鉑耐藥的卵巢癌患者中各種免疫抑制因子相互作用，產生免疫抑制微環(huán)境導致腫瘤免疫逃逸，而單藥ICIs 治療可能不足以活化T 細胞，恢復癌細胞的免疫原性，從而抑制腫瘤細胞免疫逃逸[27]；還可能與卵巢癌腫瘤微環(huán)境中復雜的成分相關，如細胞因子（干擾素、白細胞介素6、白細胞介素10、轉化生長因子β 和腫瘤壞死因子α）、骨髓來源的抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞、T 細胞及可溶性因子[30]。除此之外，免疫治療常作為傳統(tǒng)治療方法失敗后的補救措施，經過前期多次放化療之后會對免疫系統(tǒng)造成嚴重損傷，導致后線的免疫治療無法激活機體的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。基于以上原因，如果能調整免疫治療的應用時機，不將其作為補救治療手段，在疾病早期免疫系統(tǒng)尚未受到嚴重破壞時聯合鉑類化療方案有可能會產生更大的獲益；此外，在鉑耐藥卵巢癌中，單獨一種ICIs 可能不足以激活受損的免疫系統(tǒng)，如果2 種ICIs 聯合用藥，也許可以提高患者的總生存期和PFS。有學者指出TMB、dMMR/MSI-H、腫瘤微環(huán)境和TILs 可能會影響腫瘤對ICIs 的反應[30]，基于此，ICIs 與具有不同作用機制的藥物聯合使用依然是提高療效的策略之一。目前在卵巢癌中尚未找到能夠預測ICIs 治療反應的標志物，仍需大量研究深入探索。

3 不良反應

ICIs 在增強免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞的同時，也對正常的細胞造成損傷。ICIs 激活免疫系統(tǒng)，引起相應器官出現自身免疫樣炎癥反應的不良事件，稱為免疫治療相關不良事件（immune-related adverse event，irAE）。irAE 可累及全身各個器官及系統(tǒng)，但其最常累及胃腸道、內分泌腺體、皮膚和肝臟，較少累及中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。irAE 可發(fā)生在治療的任意時間，包括ICIs 治療停止之后。雖然irAE 常為輕度或中度，且多數情況下為可逆性毒性反應，但心肌炎、肺炎、結腸炎和腦膜腦炎等不良事件可能導致患者死亡[31]。大多數irAE 可通過延遲給予ICIs 或給予糖皮質激素或其他免疫抑制劑等藥物臨時誘導免疫抑制來治療；目前irAE 的處理原則是：基線評估、仔細篩查、定期監(jiān)測、早期識別和及時干預[31-32]。

4 結語與展望

化療聯合免疫療法是婦科惡性實體腫瘤臨床試驗的熱點之一。晚期、復發(fā)性或轉移性婦科惡性實體腫瘤的患者應用ICIs 單藥的療效有限，與化療聯合治療有望提高其療效，這不僅可以減少化療劑量及減輕毒副作用，又能充分調動機體自身免疫力，提高患者的生存率，改善生活質量。雖然目前的試驗數據有限，但聯合治療顯示出其作為一種安全、有效治療模式的前景。臨床中應嚴格掌握適應證，排除禁忌證，考慮ICIs 可能出現的各種不良反應，進行合理的療效評估。最佳的化療方案、治療時機、免疫治療藥物和治療順序都仍待探索。