中醫(yī)藥治療對晚期卵巢癌減瘤術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存的影響*

張慶林，劉麗星，李淏，常金圓，馮利

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100007； 2.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，由于卵巢位置較深，其起病隱匿，目前尚缺乏有效的篩查及早期診斷措施，因而大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首[1]。最新指南[2]推薦腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療為晚期卵巢癌的首選治療方案。雖然經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療后其臨床緩解率可達(dá)60%～80%，但是大約有75%的患者會(huì)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)和(或)合并鉑類耐藥[3]，增加了治療難度，降低了患者的生存率。因此，明確影響晚期卵巢癌患者預(yù)后的影響因素，選擇合理有效的治療手段，對改善晚期卵巢癌術(shù)后患者的預(yù)后具有重要意義。本研究以晚期卵巢癌術(shù)后患者為研究對象，采用回顧性隊(duì)列研究的方法，觀察中醫(yī)藥輔助治療對患者生存期的影響，并分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，為中醫(yī)藥參與治療晚期卵巢癌的臨床綜合方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究以行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期232例卵巢癌患者為研究對象，所有患者首次手術(shù)時(shí)間2015年1月1日至2016年12月31日，病例資料來源于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦科病房，并通過門診、病房復(fù)查及電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年3月31日。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《卵巢癌診療規(guī)范》(2018版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)病理診斷為Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌。

FIGO分期：按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2014年修訂后的分期系統(tǒng)[4]，并依據(jù)患者就診時(shí)的手術(shù)記錄、檢查結(jié)果等病歷資料，重新確定所有患者的FIGO分期，消除因標(biāo)準(zhǔn)不同產(chǎn)生的差異以及人為差異。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；②經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為卵巢癌；③診斷分期屬于Ⅲ～Ⅳ期。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②患者及家屬不愿意接受隨訪或原始資料嚴(yán)重不足者。

1.5 治療方法化療、放療、靶向等治療方案依據(jù)NCCN臨床指南進(jìn)行，中醫(yī)藥治療方案參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[5]中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合患者具體病情進(jìn)行辨證施治：氣滯血瘀證者予以行氣活血祛瘀的少腹逐瘀湯加減；痰濕蘊(yùn)結(jié)證者以健脾利濕，化痰散結(jié)的二陳湯加減；肝腎陰虛證者予以滋補(bǔ)肝腎的知柏地黃湯加減；氣血兩虛者予以益氣養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝腎的人參養(yǎng)榮湯加減。均以湯劑口服，每日1劑，分2次服用，每2～4周根據(jù)臨床辨證情況，調(diào)整用藥。

分組：根據(jù)患者接受的治療方式分為西醫(yī)組和中西醫(yī)結(jié)合組。西醫(yī)組：常規(guī)西醫(yī)治療，包括化療、靶向、內(nèi)分泌治療，未行中醫(yī)藥辨證湯劑治療或者使用辨證湯劑<3個(gè)月。中西醫(yī)結(jié)合組：常規(guī)西醫(yī)治療加用中醫(yī)辨證論治湯劑≥3個(gè)月。

1.6 隨訪從住院病歷系統(tǒng)中獲取患者基本情況，并對治療信息進(jìn)行隨訪。①基本情況：初治年齡、是否絕經(jīng)、個(gè)人史、糖尿病史、惡性腫瘤家族史等。②發(fā)病情況及腫瘤特征：確診時(shí)間、診斷方式、病理類型、分化程度、FIGO分期、腫瘤部位、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后殘余灶大小、腹水量、初治CA125水平等，其中確診時(shí)間以病理學(xué)確診時(shí)間為準(zhǔn)。③隨訪內(nèi)容：手術(shù)時(shí)間及方式、化療時(shí)間及方式、靶向治療時(shí)間及方式、中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間及方式、生存狀況等。若已死亡，需明確記錄死亡日期，3個(gè)月內(nèi)均無法接通，半年內(nèi)無門診復(fù)查資料，定義為失訪。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 生存分析統(tǒng)計(jì)兩組患者1、3、5年生存率?？偵嫫诙x為從首次診斷為晚期卵巢癌至死亡或末次隨訪日的時(shí)間間隔，以月為單位。于研究截止時(shí)間仍然存活、死于其他疾病或失訪者視作刪失數(shù)據(jù)。

1.7.2 預(yù)后影響因素分析對可能影響晚期卵巢癌術(shù)后患者預(yù)后的18項(xiàng)指標(biāo)予以量化賦值(表1)，以確診為晚期卵巢癌時(shí)間為起點(diǎn)，死亡者以死亡時(shí)間、失訪者以最后一次就診時(shí)間、生存者以末次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)，以月為單位。

表1 晚期卵巢癌術(shù)后病例變量賦值表

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析采用IBM SPSS 26.0軟件，主要統(tǒng)計(jì)分析以下內(nèi)容：①兩組基線特征比較根據(jù)數(shù)據(jù)類型和分布，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，定量資料采用方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②生存分析：單因素分析采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存率，log-rank檢驗(yàn)法比較兩組生存曲線差異；多因素分析將單因素分析<0.10的變量納入多因素Cox回歸模型，篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，變量選擇采用LR前進(jìn)法(sls=0.10，sle=0.05)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料截至末次隨訪，死亡88例，存活106例，失訪19例(失訪率為8.2%)。中西醫(yī)結(jié)合組123例，西醫(yī)組109例。對232例晚期卵巢癌患者進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，年齡18～82(52.54±10.83)歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明兩組均衡可比。見表2。

表2 兩組患者一般情況比較 例(%)

2.2 生存分析西醫(yī)組的1、3、5年生存率分別為89.9%、67.8%、52.5%；中西醫(yī)結(jié)合組的1、3、5年生存率分別為90.2%、73.9%、65.4%。中西醫(yī)結(jié)合組5年生存率和西醫(yī)組5年生存率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(經(jīng)LogRank檢驗(yàn)P=0.011)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

2.3 預(yù)后影響因素分析

2.3.1 影響生存的單因素分析為探尋本研究影響晚期卵巢癌術(shù)后的預(yù)后因素，以總生存期為生存時(shí)間變量，經(jīng)單因素分析后患者初治年齡、是否絕經(jīng)、FIGO分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、新輔助化療、術(shù)后化療、靶向治療、辨證湯劑治療與患者總生存期有關(guān)(P<0.05)，具體結(jié)果見表3。

表3 單因素Kaplan-Meier分析結(jié)果

2.3.2 影響晚期卵巢癌患者術(shù)后生存的多因素分析根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P<0.1的變量納入Cox回歸模型作多因素分析，篩選出影響晚期卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)果如表4所示，初治年齡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是晚期卵巢癌患者術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；靶向治療、術(shù)后化療和辨證湯劑治療是晚期卵巢癌患者術(shù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。初治年齡60歲以上患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是60歲以下患者的1.775倍(HR=1.775，95%CI：1.125～2.799，P=0.014)；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的1.927倍(HR=1.927，95%CI：1.225～3.032，P=0.005)；接受靶向治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未接受靶向治療死亡風(fēng)險(xiǎn)的0.342倍(HR=0.342，95%CI：0.147～0.796，P=0.013)；術(shù)后化療6次患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)后化療6次以下的0.287倍(HR=0.287，95%CI：0.162～0.506，P=0.000)，而術(shù)后化療6次以下和術(shù)后化療6次以上相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；患者每接受1個(gè)療程(3個(gè)月)的辨證湯劑治療，其死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低5.1%(HR=0.949，95%CI：0.926～0.972，P=0.000)。

表4 Cox多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

晚期卵巢癌患者常出現(xiàn)腫塊巨大、廣泛轉(zhuǎn)移、累及重要臟器及全身狀況差等情況，雖經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)、化療、靶向治療后，仍有較高的復(fù)發(fā)率[6]，嚴(yán)重影響了患者預(yù)后。因而探索個(gè)體精準(zhǔn)的綜合治療方案，對延長晚期卵巢癌患者的無化療間期及改善預(yù)后尤為必要。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥多途徑特色診療方法在卵巢癌治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[7-8]。因其在抗腫瘤、增加化療敏感性、減輕化療不良反應(yīng)以及改善患者生活質(zhì)量等方面的重要作用[9-12]，使得中西醫(yī)結(jié)合治療方式逐漸被臨床所認(rèn)可。

本研究通過對232例患者生存分析顯示，中晚期卵巢癌術(shù)后患者總體的5年生存率與國內(nèi)外報(bào)道基本一致[13-14]。分組分析顯示，在提高晚期卵巢癌減瘤術(shù)后遠(yuǎn)期生存方面，中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療。多因素分析顯示，中醫(yī)藥辨證治療干預(yù)持續(xù)時(shí)間是晚期卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，患者每接受1個(gè)療程中醫(yī)藥治療，其死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低5.1%。目前，中醫(yī)藥治療對減輕卵巢癌患者術(shù)后化療的不良反應(yīng)，緩解放化療后不適癥狀，提高患者機(jī)體的免疫力，改善骨髓抑制方面得到諸多研究證實(shí)[15]，但中醫(yī)藥治療對晚期卵巢癌遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)研究較少，且結(jié)論不一。邱楠[16]回顧性分析了115例Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者，未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療時(shí)長和卵巢癌預(yù)后相關(guān)性，但其研究指出，中醫(yī)藥對卵巢癌的治療作用可能更多體現(xiàn)在短期癥狀及生活質(zhì)量的改善方面。王小毛等[17]通過中藥聯(lián)合化療與單純化療對比研究發(fā)現(xiàn)，采用中藥聯(lián)合化療治療晚期初診卵巢癌的不良反應(yīng)更少，而且能夠提高患者的生存率。朱耀東等[18]研究也指出中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間與患者總生存期呈正相關(guān)，此外還有一些研究也認(rèn)為中藥能夠提高晚期卵巢癌患者生存率[19-20]?？梢?，中西醫(yī)結(jié)合治療是晚期卵巢癌患者較好的治療選擇。但是由于目前辨證處方尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際研究中治療時(shí)間久遠(yuǎn)且湯藥也會(huì)隨著患者病情變化而變化，對受益人群進(jìn)一步的處方分析未能在本研究中實(shí)現(xiàn)。后續(xù)還需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，從而為中醫(yī)藥治療晚期卵巢癌提供更為完整的證據(jù)支持。

晚期卵巢癌首選化療方案為靜脈輸注鉑類聯(lián)合紫杉醇，包括了新輔助化療、術(shù)后化療和復(fù)發(fā)后化療。新輔助化療是指術(shù)前給予1～4個(gè)療程聯(lián)合化療以便達(dá)到理想的減滅術(shù)。目前學(xué)者對此有諸多爭議，結(jié)論不一，部分學(xué)者認(rèn)為新輔助化療能減小腫瘤病灶，利于后續(xù)手術(shù)切除[21-23]，也有部分學(xué)者認(rèn)為新輔助化療雖然可以縮小手術(shù)范圍[24-25]，但是卵巢癌干細(xì)胞可能依然存活于化療后瘢痕組織中，可能會(huì)引起治療后復(fù)發(fā)耐藥等問題，影響卵巢癌患者預(yù)后[13]。本研究單因素分析顯示新輔助化療是晚期卵巢癌的危險(xiǎn)因素，但多因素分析顯示其并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮可能是本研究中接受新輔助化療的患者存在身體狀況較差，瘤體較大，大量胸腹水等諸多問題，綜合影響了患者預(yù)后，因此在排除混雜因素干擾后，新輔助化療對于患者總生存期并無顯著影響。本研究還分析了術(shù)后輔助化療次數(shù)對于患者總生存期的影響。結(jié)果顯示，與術(shù)后化療小于6次相比，術(shù)后化療6次患者的總生存期更長，而術(shù)后化療大于6次與小于6次總生存期相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前暫無有利的證據(jù)證明一線化療的周期越多對患者預(yù)后的改善越明顯，臨床上應(yīng)在盡可能行滿意減瘤術(shù)基礎(chǔ)上，依據(jù)患者分期、用藥反應(yīng)以及個(gè)體情況來制定個(gè)體化化療方案。

中醫(yī)藥防治卵巢癌有其獨(dú)特的優(yōu)勢，但目前針對中醫(yī)藥參與治療晚期卵巢癌預(yù)后的臨床研究比較少。本次研究對中醫(yī)藥在晚期卵巢癌遠(yuǎn)期生存方面的影響進(jìn)行了初步探索，由于局限于單中心回顧性隊(duì)列研究，對一些觀察指標(biāo)記錄不夠細(xì)致，并且放療、內(nèi)分泌等治療的樣本量過少，均未納入研究分析。今后需開展高質(zhì)量前瞻性研究，增加生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、優(yōu)勢人群處方等方面觀察，以進(jìn)一步證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合療法在晚期卵巢癌中的臨床優(yōu)勢，形成規(guī)范的治療方案，供臨床醫(yī)師參考應(yīng)用。