青少年男性暴發(fā)性痤瘡11例臨床分析及文獻(xiàn)回顧

姜敏，程楊，周小勇，曾憲玉

暴發(fā)性痤瘡(acne fulminans, AF)是一種嚴(yán)重潰瘍性痤瘡，常累及面部、胸背部，在嚴(yán)重情況下，可伴有全身性炎癥，包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和溶骨性骨損等，實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)白細(xì)胞、血沉、CRP等升高，主要影響男性青少年[1-2]。暴發(fā)性痤瘡的病因和發(fā)病機(jī)制不明，口服異維A酸被推薦用于治療聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡等嚴(yán)重痤瘡[1,3]，但報(bào)道異維A酸在治療過(guò)程中，?？捎|發(fā)或加重暴發(fā)性痤瘡，特別是在高劑量開(kāi)始治療的情況下[1,4-5]。本文回顧了11例暴發(fā)性痤瘡患者的臨床資料、治療及轉(zhuǎn)歸，分析患者臨床特點(diǎn)，探討糖皮質(zhì)激素的劑量及持續(xù)時(shí)間、異維A酸介入的時(shí)機(jī)與劑量。

1 臨床資料

收集2018年11月-2021年12月武漢市第一醫(yī)院皮膚科收治的11例AF患者，11例均為男性，發(fā)病年齡13～16歲，所有患者在暴發(fā)性痤瘡前均有不同嚴(yán)重程度的尋常型痤瘡病史，但均無(wú)暴發(fā)性痤瘡家族史，患者無(wú)超重或肥胖。7例患者(63.64%)有異維A酸誘發(fā)或加重的暴發(fā)性痤瘡，其中2例(18.18%)患者就診前伴有發(fā)熱，予以糖皮質(zhì)激素口服后發(fā)熱癥狀迅速緩解。2例患者異維A治療過(guò)程中出現(xiàn)骨痛，減量后緩解。異維A酸觸發(fā)的暴發(fā)性痤瘡患者中，異維A酸起始量20～30 mg/d[范圍：0.33～0.5 mg/(kg·d)]。8例患者皮損累及面頸及胸背部，可見(jiàn)結(jié)節(jié)、囊腫，出血性糜爛和結(jié)痂、伴有丘疹、膿皰，皮疹疼痛明顯，愈后留有增生或萎縮性瘢痕。所有患者臨床資料見(jiàn)表1。

表1 11例暴發(fā)性痤瘡患者臨床資料Tab.1 Clinical data of 11 patients with acne fulminant

2 結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 11例患者均行血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子5項(xiàng)(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10)檢查，所有患者嗜中性粒細(xì)胞(NEUT)、CRP均升高，10例ESR升高，11例患者有9例患者完善細(xì)胞因子五項(xiàng)檢查，結(jié)果顯示所有患者TNF-α升高，8例IL-1β升高，7例患者IL-6和/或IL-8升高。

2.2治療及轉(zhuǎn)歸 7例暴發(fā)性痤瘡患者誘發(fā)或加重與異維A酸相關(guān)?；颊呃?、4、5因被診斷為聚合性痤瘡，系統(tǒng)使用激素時(shí)間短，異維A酸劑量相對(duì)大，患者炎癥重，愈后胸背留下嚴(yán)重增生性瘢痕。余8例暴發(fā)性痤瘡患者均以系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素作為一線治療，初始劑量為20 mg，總療程2～4個(gè)月，病情控制逐漸減量，激素治療同時(shí)予以抑酸護(hù)胃、補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療，治療過(guò)程中均未出現(xiàn)激素相關(guān)不良反應(yīng)；異維A酸介入前聯(lián)合米諾環(huán)素(100 mg/d)，炎癥控制后聯(lián)合小劑量異維A酸(5～10 mg/d)治療，患者例1、7、8、10與異維A酸誘導(dǎo)相關(guān)，為避免再次誘發(fā)加重，起始治療劑量為10 mg隔日1次。1例患者在口服糖皮質(zhì)激素治療1個(gè)月后外院使用30 mg/d異維甲酸，出現(xiàn)炎癥暴發(fā)，停用異維A酸后繼續(xù)予以糖皮質(zhì)激素口服，炎癥控制后，聯(lián)合小劑量異維A酸，病情控制(圖1～2)?？傮w而言，所有患者均對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量異維A酸反應(yīng)較好，異維A酸目標(biāo)劑量60 mg/kg，所有患者均留下萎縮或輕度增生性瘢痕。

圖1a～1c 治療前AF患者的臨床特征：例1面頸部、胸背部結(jié)節(jié)囊腫的基礎(chǔ)上疼痛性糜爛和出血性結(jié)痂，伴有炎性的丘疹和膿皰；圖2a～2b 治療后患者情況：例1治療后胸背部遺留大量的增生性、萎縮性瘢痕Fig.1a～1c Clinical characteristics of patients with AF before treatment：nodules,cysts,painful erosion and hemorrhagic scabs,few inflammatory papules and pustules could be seen in the face, neck, chest and back of the case 1；Fig.2a～2b The condition of patients after treatment：Case 1 had a large number of hypertrophic and atrophic scars on the chest and back

3 討論

暴發(fā)性痤瘡是一種罕見(jiàn)的、急性的化膿性嚴(yán)重痤瘡，專家共識(shí)認(rèn)為暴發(fā)性痤瘡是一種譜系疾病，伴或不伴有全身系統(tǒng)癥狀，其共同皮損特征是潰瘍性病變，伴有出血性糜爛和結(jié)痂，愈合后形成嚴(yán)重的瘢痕[1]。根據(jù)特征性的皮損伴有或不伴有系統(tǒng)癥狀，是否具有異維A酸相關(guān)性，共識(shí)中將暴發(fā)性痤瘡分為：有全身癥狀的暴發(fā)性痤瘡AF-SS；無(wú)全身癥狀的暴發(fā)性痤瘡AF-WOSS；異維A酸誘導(dǎo)的有全身癥狀的暴發(fā)性痤瘡IIAF-SS；異維A酸誘導(dǎo)的無(wú)全身癥狀的暴發(fā)性痤瘡IIAF-WOSS[1]。由于發(fā)病部位的相似，臨床上常與聚合性痤瘡混淆，甚至將暴發(fā)性痤瘡歸類于嚴(yán)重的聚合性痤瘡，因?qū)Ρ静≌J(rèn)識(shí)不足,本病例系列中亦有3例患者被誤診。后者臨床特點(diǎn)為炎性結(jié)節(jié)囊腫，病程慢性，發(fā)病年齡更大，女性患者也常見(jiàn)發(fā)病，最主要后者皮損無(wú)出血性潰瘍性改變[6]。

暴發(fā)性痤瘡的病因尚不完全明了,遺傳、激素水平、免疫和炎癥條件在發(fā)病機(jī)制中起重要作用[1]。異維A酸、抗生素、合成代謝類固醇攝入被認(rèn)為是致病原因[7]，異維A治療前大量粉刺存在和高水平的睪酮被認(rèn)為是暴發(fā)性痤瘡的危險(xiǎn)因素[1，7-8]。雙胞胎共患病、青少年男性好發(fā)、以及男性健美運(yùn)動(dòng)員服用合成雄激素引發(fā)暴發(fā)性痤瘡這些事實(shí)突顯了遺傳和雄激素在發(fā)病中的重要性[1]。曾報(bào)道有2例暴發(fā)性痤瘡患者同時(shí)發(fā)生克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，暴發(fā)性痤瘡也可以是SAPHO綜合征的皮膚表現(xiàn)[9]。盡管暴發(fā)性痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但與炎癥性腸病、SAPHO綜合征等疾病的相關(guān)性提示暴發(fā)性痤瘡可能與自身免疫炎癥性相關(guān)，藥物英夫利昔單抗、蘇金單抗對(duì)暴發(fā)性痤瘡治療有效，進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)[1，4]。筆者報(bào)道的患者嗜中性粒細(xì)胞、CRP、ESR升高，細(xì)胞因子5項(xiàng)檢查顯示TNF-α和IL-1β升高，這些實(shí)驗(yàn)室檢查異常提示AF的急性炎癥可能與皮膚天然免疫異常激活密切相關(guān)[9]。

異維A酸是暴發(fā)性痤瘡藥物誘導(dǎo)形式中最常見(jiàn)的觸發(fā)因素[1，4]，異維A酸相關(guān)的暴發(fā)性痤瘡，通常沒(méi)有全身性癥狀，但潰瘍、結(jié)痂和瘢痕通常很?chē)?yán)重[1，10]。本文報(bào)道的11例患者中均為男性患者，其中7例患者發(fā)病前有服用異維A酸病史，2例患者僅伴有發(fā)熱，口服糖皮質(zhì)激素迅速緩解，其余患者均不伴有發(fā)熱關(guān)節(jié)痛等系統(tǒng)癥狀，所有患者都表現(xiàn)為累及面頸及胸背部，突然發(fā)生或加重的結(jié)節(jié)及化膿性痤瘡，迅速發(fā)展為疼痛易破潰的出血性丘疹、斑塊，可見(jiàn)特征性的出血性結(jié)痂。異維A酸可以導(dǎo)致毛囊皮脂腺導(dǎo)管更脆弱，從而使大量的痤瘡丙酸桿菌抗原暴露在免疫系統(tǒng)中[2]。痤瘡丙酸桿菌可以通過(guò)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-17和IL-1β，從而在激活皮膚的免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11-12]。

在痤瘡的治療中異維A酸可以下調(diào)單核細(xì)胞TLR2的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的遷移，重要的是，它能抑制炎癥的Th17細(xì)胞，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的反應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎作用[13]。然而，Rampal等[14]在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維A酸(retinoic acid,RA)在組織類型、病理?xiàng)l件、炎癥狀態(tài)等不同時(shí)，RA也可能發(fā)揮雙重作用，在體外炎癥條件下發(fā)揮促炎作用。在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者中，研究發(fā)現(xiàn)維A酸通過(guò)增加IL-17和干擾素γ的產(chǎn)生發(fā)揮促炎作用,這些數(shù)據(jù)證實(shí)在存在炎癥的情況下，RA通過(guò)上調(diào)促炎因子在維持腸道炎癥中起著關(guān)鍵作用[15]。異維A酸在暴發(fā)性痤瘡中的促炎機(jī)制是否類似于維A酸在炎癥性腸病促炎作用目前尚不明了。

暴發(fā)性痤瘡是具有侵襲性和破壞性的痤瘡，通常對(duì)痤瘡的常規(guī)療法效果較差，需要有效治療的早期介入，減輕這種毀容性的瘢痕和其他組織病變的程度。使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合異維A酸治療暴發(fā)性痤瘡已達(dá)成共識(shí)，為了預(yù)防高?；颊咧挟惥SA酸所致的暴發(fā)性痤瘡，推薦早期潑尼松0.5～1 mg /(kg·d)先控制炎癥，后聯(lián)合使用小劑量的異維A酸0.1 mg /(kg·d)，隨著口服糖皮質(zhì)激素的減少，異維A酸的劑量可逐漸增加[1]。但對(duì)于何時(shí)開(kāi)始使用每種藥物以及開(kāi)始使用什么劑量無(wú)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。本研究對(duì)暴發(fā)性痤瘡采用小劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松20 mg聯(lián)合小劑量異維A酸成功治療8例暴發(fā)性痤瘡，形成了初步方案：糖皮質(zhì)激素在暴發(fā)性痤瘡發(fā)作早期使用，以迅速控制嚴(yán)重的炎癥，至潰瘍皮疹愈合后聯(lián)合小劑量異維A酸(5～10 mg/d)，兩者重疊至少4周，病情穩(wěn)定后減糖皮質(zhì)激素至停藥，療程2～4個(gè)月，略短于共識(shí)中的3～4個(gè)月?；颊弋惥SA酸每日最大量20 mg，病情穩(wěn)定10 mg/d維持并逐漸減量至停藥，為避免復(fù)發(fā)，累計(jì)劑量60 mg/kg。單獨(dú)使用四環(huán)素或在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用抗生素通常不是暴發(fā)性痤瘡的一線治療方法[1]，考慮患者潰瘍性皮損，筆者在早期糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合了米諾環(huán)素抗炎治療，治療中并未出現(xiàn)炎癥暴發(fā)加重[16]。此外，環(huán)孢素A和氨苯砜已在暴發(fā)性痤瘡病例中成功使用，英夫利昔單抗可作為常規(guī)治療效果欠佳的暴發(fā)性痤瘡患者的一種治療選擇[1]。

綜上所述，暴發(fā)性痤瘡是一種少見(jiàn)的疾病，病因不明，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。雖然治療和預(yù)后令人滿意，但皮損通常會(huì)留下嚴(yán)重的毀損性瘢痕。本觀察分享這個(gè)病例系列旨在提高臨床上對(duì)暴發(fā)性痤瘡的認(rèn)識(shí)，以引起人們對(duì)這一特殊臨床表現(xiàn)的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療。