抗癇煎劑治療痰瘀互結(jié)型缺血性腦卒中后癲癇臨床研究

王 珊，譚文瀾，張永全，覃 輝，黃金媚，鐘 君，張瓊心，方 偉

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院空港院區(qū)，廣西 崇左 532100）

缺血性腦卒中后癲癇（PSE）為一種臨床常見的、較為典型的腦卒中并發(fā)癥，具有反復(fù)性、發(fā)作性及病程纏綿的特點，不僅使患者精神、經(jīng)濟壓力增加，還對患者卒中后的神經(jīng)功能康復(fù)造成影響，嚴(yán)重者可危及生命。PSE根據(jù)發(fā)病時間可分為早發(fā)性癲癇（earlyonset seizures，ES）和遲發(fā)性癲癇（late-onset seizures，LS）兩種。本研究將LS患者作為研究對象。

現(xiàn)今PSE治療普遍以西藥控制癲癇發(fā)作為主，但近年來一些研究表明抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）可導(dǎo)致各種維生素代謝吸收障礙，如維生素B12和葉酸，使血清Hcy水平上升。AEDs被認(rèn)定是能夠?qū)е掳d癇患者血脂水平升高的重要因素之一［1］，而血清Hcy和血脂水平的升高是促使動脈粥樣硬化發(fā)生和血栓形成的重要原因，從而進一步損傷血管［2-4］，影響受損神經(jīng)功能的康復(fù)或中風(fēng)再發(fā)，甚則導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作［5］?？拱B煎劑是廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院空港院區(qū)腦病科治療癲癇的協(xié)定處方，近20年來應(yīng)用于治療原發(fā)性癲癇和癥狀性癲癇［6-7］，臨床療效確切。本研究采用卡馬西平片聯(lián)合抗癇煎劑治療痰瘀互結(jié)型缺血性腦卒中后癲癇患者，取得較滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2020年10月廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院空港院區(qū)腦病科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PSE患者92例，按隨機數(shù)字表法分為治療組46例和對照組46例。對照組中男24例，女22例；年齡41～72（56.04±8.99）歲；病程3～24（14.59±5.72）個月；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分（12.5±3.5）分；癲癇發(fā)作次數(shù)（7.24±3.33）次/月；皮質(zhì)受累為26例，皮質(zhì)下受累為20例；部分性發(fā)作30例，全面性發(fā)作16例。治療組中男23例，女23例；年齡43～73（54.74±8.48）歲；病程2～23（13.89±5.56）個月；NIHSS評分（12.9±3.8）分；癲癇發(fā)作次數(shù)（7.35±2.49）次/月；皮質(zhì)受累為30例，皮質(zhì)下受累為16例；部分性發(fā)作29例，全面性發(fā)作17例。兩組在年齡、性別、病程、NIHSS評分、病灶及癲癇類型等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］和國際抗癲癇聯(lián)盟1981年癲癇的發(fā)作分類［9］相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第一輯）》［10］的中風(fēng)病和癇病診斷標(biāo)準(zhǔn)，痰瘀互結(jié)證參照癇病風(fēng)痰閉阻證兼有氣血瘀滯的內(nèi)容。主癥：發(fā)作時突然昏仆，兩目上視，牙關(guān)緊閉，口吐涎沫，四肢抽搐。次癥：發(fā)作時有先兆（如胸悶或眩暈等），醒后仍有頭暈和神倦。兼癥：癇證屢發(fā)，頭部刺痛有定處，面色黝黑或晦暗。舌質(zhì)暗，舌有瘀點或苔膩；脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡40～80歲；②符合痰瘀互結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺血性腦卒中患者；③發(fā)病時間在卒中后2周～2年；④入組前未曾服用其他中藥、抗癲癇藥或服用后效果不佳方可入組；⑤最近1個月內(nèi)發(fā)作頻率有3次及以上者；⑥簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不能耐受卡馬西平者，對本藥成分過敏及過敏體質(zhì)者；②處于妊娠期或哺乳期；③本身患有血液疾病、精神疾病、傳染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、腎和肝疾病者。

1.5 治療方法兩組患者均予腦卒中二級預(yù)防藥物，如阿托伐他汀鈣片（每片20 mg，由輝瑞制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20051408），每次20 mg，睡前1次，口服；硫酸氫氯吡格雷片（每片75 mg，由賽諾菲制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字J20180029），每次75 mg，每日1次，口服。此外，對照組予基礎(chǔ)藥物卡馬西平片（每片0.1 g，由齊魯制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H37021328），每次0.1 g，每日3次，口服，根據(jù)病情進行調(diào)整。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用抗癇煎劑，方藥組成：石菖蒲10 g，三七10 g，天麻10 g，半夏10 g，鉤藤10 g，地龍10 g。每日1劑，水煎至200 ml，早晚分服。療程共3個月。

1.6 觀察指標(biāo)①Q(mào)OLIE-31評價表［11］評分。包括10個方面的生活質(zhì)量評價，評分越高表明生活質(zhì)量越高。兩組患者治療前后分別進行評分。②異常腦電圖（EEG）情況。兩組所有患者均在治療前、治療后3個月各進行一次EEG檢查（數(shù)字化EEG機，日本電光工業(yè)株式會社，EEG-1200C），參考《臨床腦電圖學(xué)》［12］的標(biāo)準(zhǔn)評定患者異常EEG情況。輕度：α節(jié)律不規(guī)則，無顯著的睜眼抑制反應(yīng)，出現(xiàn)高幅的β波，過度換氣后產(chǎn)生高幅θ波。中度：α節(jié)律減緩或消失，中幅θ波占優(yōu)勢，過度換氣后產(chǎn)生成組的高幅δ波，較多異常放電波。重度：α節(jié)律消失，以δ波為主，出現(xiàn)棘慢綜合波，發(fā)生平坦活動或抑制活動。③血清Hcy、血脂水平。分別于治療前后檢測血清Hcy、血脂情況。全自動生化分析儀（BS2000）、Hcy試劑盒及血脂試劑盒均由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供。④中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］中醫(yī)證候積分評分量表，癥狀分為無、輕、中、重，主癥分別按0分、2分、3分、4分計分，次癥及兼癥分別按0分、1分、2分、3分計分。舌脈象分為是或否，分別按0分、1分計分。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察患者治療期間是否出現(xiàn)頭暈、頭痛、胃腸不適等不良反應(yīng)。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn)①中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第一輯）》［10］相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀和體征消失或基本消失，積分減少≥95%；顯效：癥狀和體征較前明顯改善，積分減少≥70%；有效：癥狀和體征均較前好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%；無效：癥狀和體征均未見明顯改善，甚至病情加重，積分減少＜30%?？傆行?有效+顯效+臨床痊愈。②癲癇發(fā)作控制療效標(biāo)準(zhǔn)［13］。月發(fā)作頻率改善率=（治療前月均發(fā)作頻率-治療后月均發(fā)作頻率）/治療前月發(fā)作頻率×100%。顯效：月發(fā)作頻率改善率＞75%；有效：月發(fā)作頻率改善率50%～75%；效差：月發(fā)作頻率改善率25%～49%；無效：月發(fā)作頻率改善率＜25%；加重：發(fā)作頻率增加。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料選用卡方檢驗，等級資料選用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組癲癇發(fā)作控制療效比較見表1。治療后，治療組總有效率為89.1%，對照組為73.9%。治療組在控制癲癇發(fā)作方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 兩組癲癇發(fā)作控制療效比較 （例）

2.2 兩組治療前后QOLIE-31評分比較見表2。兩組治療前QOLIE-31評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后QOLIE-31評分均較治療前升高，但治療組的升高更明顯（P＜0.05），說明治療組在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于對照組。

表2 兩組治療前后QOLIE-31評分比較 （分，±s）

表2 兩組治療前后QOLIE-31評分比較 （分，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n 46 46治療前47.15±6.55 50.35±10.55治療后64.89±9.40①②59.96±12.03①

2.3 兩組治療前后血清Hcy水平比較見表3。兩組治療前血清Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組血清Hcy水平低于對照組（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后血清Hcy水平比較 （μmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血清Hcy水平比較 （μmol/L，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.01

組 別治療組對照組n 46 46治療前21.78±4.32 21.38±4.62治療后18.84±3.43①②24.39±6.82

2.4 兩組治療前后血脂水平比較見表4。兩組治療前TG、TC、HDL-C及LDL-C水平進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，TG和TC兩組組內(nèi)比較，水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示TG、TC的降低與阿托伐他汀鈣片有關(guān)，而與抗癇煎劑無關(guān)。治療后HDL-C兩組組內(nèi)及組間進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），提示抗癇煎劑對HDL-C無影響。治療后LDL-C兩組組內(nèi)進行比較，均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組組間比較，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.01），提示阿托伐他汀鈣片可降低LDL-C水平，但兩組在采用同劑量阿托伐他汀鈣片的前提下，治療后治療組LDL-C水平更低，提示抗癇煎劑具有降低LDL-C水平的作用。

表4 兩組治療前后血脂水平比較 （mmol/L，±s）

表4 兩組治療前后血脂水平比較 （mmol/L，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.01

組 別治療組對照組組 別治療組對照組n 46 46 n 46 46 TG治療前2.09±0.75 2.22±1.07 HDL-C治療前1.47±0.45 1.43±0.52治療后1.82±0.57①1.71±0.63①治療后1.66±0.75 1.64±0.74 TC治療前5.37±1.40 5.28±1.66 LDL-C治療前2.90±0.92 3.23±1.31治療后4.85±1.44①4.72±1.37①治療后2.52±1.09①②3.75±1.23①

2.5 兩組治療前后異常EEG比較見表5。兩組治療前EEG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組EEG情況比較，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后異常EEG比較 （例）

2.6 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表6。兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

表6 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對照組n 46 46治療前33.69±8.11 33.83±8.36治療后14.35±6.76①②17.39±7.84①

2.7 兩組中醫(yī)證候療效比較見表7。治療后，治療組總有效率為89.1%，對照組為86.9%，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表7 兩組中醫(yī)證候療效比較 （例）

2.8 不良反應(yīng)治療組有4例輕微頭暈，對照組有2例輕微頭暈，均可耐受，未予特殊處理，癥狀好轉(zhuǎn)，未影響治療。

3 討論

缺血性PSE是缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥，約2%～14%缺血性腦卒中患者會癲癇發(fā)作［14-15］。目前缺血性PSE的發(fā)病機制尚未完全被掌握，學(xué)者廣泛認(rèn)可星形膠質(zhì)細(xì)胞異常增生［16］、離子通道障礙［17］、炎性細(xì)胞因子［18］、血腦屏障破壞［19-20］等學(xué)說。目前臨床上治療以AEDs控制癲癇為主，但研究顯示其存在著肝腎毒性、不良反應(yīng)大等缺點［21］。中醫(yī)藥治療癲癇的歷史源遠(yuǎn)流長，經(jīng)驗豐富，具有副作用少、安全性高、療效確切等優(yōu)點，因此日益受到重視。

缺血性PSE為中醫(yī)“癇病”的范疇，明代張景岳提出“多由痰起，凡氣有所逆，痰有所滯……壅閉經(jīng)絡(luò)，格塞心竅”，痰與本病有著密切的聯(lián)系。清代周學(xué)?！蹲x醫(yī)隨筆·證治類》提出“癲癇病，其傷在血……凝滯于血脈”，認(rèn)為腦竅受損，氣血瘀滯，導(dǎo)致經(jīng)脈不暢，故而發(fā)作癲癇。中醫(yī)普遍認(rèn)為“癇病”的病因病機主要為陰陽失衡及臟腑功能失調(diào)，“風(fēng)、火、痰、瘀”等邪氣壅塞腦竅而發(fā)病，病理因素以痰瘀為主，被風(fēng)、火引動，痰瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，蒙蔽清竅而發(fā)病。因此，針對癲癇痰瘀互結(jié)病因病機特點，本研究采用協(xié)定處方抗癇煎劑治療，方中石菖蒲化濁祛痰、醒神開竅為君藥；三七活血化瘀，半夏燥濕化痰，共為臣藥；天麻、鉤藤平肝息風(fēng)止痙為佐藥；地龍息風(fēng)通絡(luò)為使藥。該方具有豁痰開竅、活血通絡(luò)、息風(fēng)止痙的功效，這與癲癇的痰濁及瘀血致病機制相吻合?，F(xiàn)代藥理研究顯示：石菖蒲、三七及鉤藤三者具有鎮(zhèn)靜和抗驚厥效果［22］；天麻具有抗驚厥、腦保護和抗癲癇等作用［23］；半夏通過抑制谷氨酸興奮功能最終達(dá)到抗癲癇目的［24］；地龍不僅能延長癲癇潛伏時間，而且能縮短其發(fā)作持續(xù)時間［25］。

缺血性PSE治療首選卡馬西平，但有研究顯示，卡馬西平治療缺血性PSE可導(dǎo)致血清Hcy水平升高，機制可能是與通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450改變吸收功能，降低血清葉酸濃度并影響其轉(zhuǎn)運關(guān)系密切［26］。另有研究顯示，癲癇發(fā)作與Hcy水平存在關(guān)系，存在著較高Hcy水平的癲癇患者會有更頻繁的癲癇發(fā)作［27］。因血清Hcy為神經(jīng)興奮毒性氨基酸，作為人體甲硫氨酸代謝中重要的中間產(chǎn)物可刺激N-甲基-D-天門冬胺酸（NMDAR1），造成神經(jīng)元損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，不但可以促進癲癇發(fā)作，而且能夠加重癲癇程度。

血脂代謝異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素之一，可促進或加快動脈粥樣硬化的病變進程［28］，使缺血性腦卒中的發(fā)病率升高，最終導(dǎo)致缺血性PSE發(fā)病率的升高。Fronzoni等［29］研究顯示卡馬西平在肝細(xì)胞色素P450微粒體內(nèi)代謝，該酶可催化膽汁酸途徑中的血脂代謝，而AEDs因競爭該酶干擾血TC代謝，故導(dǎo)致血TC水平升高。也有研究顯示卡馬西平可導(dǎo)致TC、TG及HDL-C水平升高［30］。

本研究通過觀察治療前后缺血性PSE患者的血清Hcy、血脂水平的變化，明確抗癇煎劑對血清Hcy、血脂水平的影響。由表3、表4可得知，經(jīng)3個月治療后，治療組的血清Hcy、LDL-C水平均較對照組降低（P＜0.05），而TG、TC、HDL-C水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示抗癇煎劑可降低患者血清Hcy、LDL-C水平?？傊?，抗癇煎劑能有效減少癲癇的發(fā)作頻率，改善中醫(yī)證候，提高缺血性腦卒中后癲癇患者生活質(zhì)量，其機制可能與降低血清Hcy、LDL-C水平有關(guān)。