美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床觀察

吳貞貞，孫 梵

（1.定安縣人民醫(yī)院藥劑科；2.定安縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 定安 571200）

顱內(nèi)感染是開顱術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，顱內(nèi)感染的發(fā)生可能延長患者住院和康復(fù)時(shí)間，治療不及時(shí)還可能累及神經(jīng)系統(tǒng)，增加致殘和致死率。目前臨床一致認(rèn)為早期抗生素治療在改善顱內(nèi)感染患者預(yù)后中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。但常規(guī)抗生素干預(yù)難以透過血-腦屏障，治療難度較大。另外，近年隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，抗生素耐藥問題也逐漸突出[2]。因此，臨床多采用聯(lián)合治療的方案對(duì)顱內(nèi)感染患者進(jìn)行抗菌治療。美羅培南屬人工合成碳青霉烯類抗生素，對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有較的高敏感度[3]。而萬古霉素則是糖肽類抗生素，對(duì)顱內(nèi)感染術(shù)后常見金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有較高敏感度，既往已有報(bào)道將其用于顱內(nèi)感染患者[4]。有研究顯示，采用鞘內(nèi)注射較常規(guī)靜脈滴注能顯著提高藥物有效濃度[5]。本研究通過對(duì)比研究探討鞘內(nèi)注射與靜脈滴注的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2020年1月至2021年10月定安縣人民醫(yī)院收治的72例開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（36例，行鞘內(nèi)注射美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療）和對(duì)照組（36例，行靜脈注射美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療）。觀察組中男、女患者分別為21、15例；年齡24～62歲，平均年齡（45.28±13.94）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.20～25.00 kg/m2，平均BMI（21.64±2.31）kg/m2；原發(fā)?。褐刖W(wǎng)膜下腔出血17例，腦外傷10例，腦出血9例。對(duì)照組中男、女患者均為18例；年齡25～61歲，平均年齡（46.04±14.78）歲；BMI 18.00～25.50 kg/m2，平均BMI（21.29±1.93）kg/m2；原發(fā)?。褐刖W(wǎng)膜下腔出血15例，腦外傷13例，腦出血8例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)定安縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《神經(jīng)病學(xué)（第8版）》[6]中顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；術(shù)后發(fā)熱，體溫＞38.5 ℃；可見腦膜刺激征；腦脊液培養(yǎng)結(jié)果（+）；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞比值升高＞70%或糖含量＜2.6 mmol/L；顱腦CT或核磁共振成像（MRI）見感染灶；以上5項(xiàng)滿足3項(xiàng)即可確診。②均在定安縣人民醫(yī)院接受開顱手術(shù)。③年齡≥18歲。④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已伴有顱內(nèi)感染者；②妊娠或哺乳期患者；③合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；④治療依從性差，不能配合治療者。

1.2治療方法兩組患者均進(jìn)行腰大池引流，具體方法：在確診后1 d內(nèi)開始進(jìn)行腰椎穿刺，穿刺時(shí)患者側(cè)臥，在L3～L4或L4～L5椎間消毒，用2.0%利多卡因（山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11022295，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）3 mL行常規(guī)局部麻醉，起效后穿刺針垂直刺入腰大池，將引流管置于腋中線10～15 cm處，利用閥門將引流量控制在200～350 mL/d，連續(xù)引流7 d。兩組患者在此基礎(chǔ)上采用萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20033366，規(guī)格：0.5 g/支）和美羅培南（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065284，規(guī)格：0.5 g/支）干預(yù)治療。觀察組患者行鞘內(nèi)注射萬古霉素和美羅培南，經(jīng)腰椎穿刺處緩慢釋放腦脊液20～50 mL后，鞘內(nèi)注射萬古霉素20 mg/次和美羅培南20 mg/次，2次/d。對(duì)照組患者行靜脈注射萬古霉素和美羅培南，給予靜脈滴注萬古霉素1 000 mg/次，2次/d；美羅培南2 000 mg/次，3次/d。兩組患者均治療7 d。

1.3觀察指標(biāo)①比較兩組患者療效。顯效：臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)檢測(cè)結(jié)果正常；有效：臨床癥狀、體征改善，腦脊液培養(yǎng)結(jié)果正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或感染加重[7]。②比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。包括胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)根刺激癥狀、霉菌性口腔炎及發(fā)熱。③比較兩組患者血清炎癥因子水平。④比較兩組患者腦脊液炎癥因子水平。于治療前后抽取患者4 mL肘靜脈血和無菌采集其腦脊液2 mL。血液標(biāo)本用離心機(jī)（上海大順康醫(yī)藥科技有限公司，滬閔械備20210120號(hào)，型號(hào)：DSC-C10）以2 000 r/min離心10 min，取上清液，冷凍保存。以血清液和腦脊液為檢測(cè)標(biāo)本，采用免疫比濁法檢測(cè)降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以()表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較行秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者療效比較觀察組患者療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐，給予患者對(duì)癥處理，癥狀在干預(yù)1～3 d內(nèi)逐漸緩解消失。神經(jīng)根刺激癥狀表現(xiàn)為放射性疼痛、下肢麻木，給予患者口服甲鈷胺（北京星昊醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20060865，規(guī)格：0.5 mg/片），0.25 mg/次，3次/d，連續(xù)3～7 d后癥狀緩解。霉菌性口腔炎表現(xiàn)為口腔糜爛充血，給予患者口服制霉菌素片（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022917，規(guī)格：50萬U/片），1片/次，3次/d，連續(xù)5～7 d癥狀消失。發(fā)熱者給予物理降溫，未行藥物干預(yù)，癥狀在3 d內(nèi)消失。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.3兩組患者血清炎癥因子水平比較治療前，兩組患者各血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清PCT、CRP及TNF-α水平比治療前低，且觀察組比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子水平比較（ng/mL，）

表3 兩組患者血清炎癥因子水平比較（ng/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。PCT：降鈣素原；CRP：C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù)PCT CRP TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 36 0.61±0.28 0.19±0.07* 8.97±3.13 2.78±0.65* 5.87±1.33 1.89±0.57*對(duì)照組 36 0.59±0.24 0.25±0.11* 8.61±2.86 3.19±0.92* 6.02±1.42 2.32±0.66*t值 0.325 2.761 0.509 2.184 0.463 2.958 P值 0.746 0.007 0.612 0.032 0.645 0.004

2.4兩組患者腦脊液炎癥因子水平比較治療前，兩組患者各腦脊液炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者腦脊液PCT、CRP及TNF-α水平比治療前低，且觀察組比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者腦脊液炎癥因子水平比較（ng/mL，）

表4 兩組患者腦脊液炎癥因子水平比較（ng/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。PCT：降鈣素原；CRP：C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù) PCT CRP TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 36 0.64±0.22 0.17±0.09* 10.05±2.63 2.67±0.83* 5.62±1.88 0.94±0.33*對(duì)照組 36 0.62±0.19 0.28±0.10* 10.31±2.82 3.43±0.95* 5.56±1.76 1.15±0.42*t值 0.413 4.906 0.405 3.615 0.140 2.359 P值 0.681 0.010 0.687 0.001 0.889 0.021

3 討論

顱內(nèi)感染的發(fā)生是開顱手術(shù)患者術(shù)后病情惡化的重要原因。開顱手術(shù)打破顱腦封閉環(huán)境，術(shù)中操作可不同程度損害腦組織，易造成致病菌的入侵。另外，引流管的放置也是術(shù)后顱內(nèi)感染的誘因之一。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，因顱內(nèi)感染所致的病死率有所下降，但顱內(nèi)感染的發(fā)生可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，增加治療難度，降低康復(fù)質(zhì)量[8]。而顱內(nèi)感染患者病原菌以革蘭陽性菌為主[9]，本研究選用美羅培南對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均具有殺滅作用，美羅培南可與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)菌增殖，達(dá)到控制感染目的。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，美羅培南對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性是亞胺培南的4倍以上[10]。另外，萬古霉素抗菌譜較窄，但對(duì)革蘭陽性菌敏感度高。萬古霉素與美羅培南聯(lián)合用藥可增加對(duì)病原菌的覆蓋率，發(fā)揮協(xié)同作用，提高抑菌效果。

本研究進(jìn)一步對(duì)比不同用藥方式對(duì)顱內(nèi)感染的治療效果，結(jié)果顯示，觀察組患者治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示鞘內(nèi)注射較靜脈給藥療效更好。鞘內(nèi)注射可與腰椎穿刺同時(shí)進(jìn)行，可避開血腦屏障，使藥物盡快進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，提高有效藥物濃度，發(fā)揮抗菌作用[11]。本研究利用留置的引流管進(jìn)行鞘內(nèi)注射，不僅減輕患者痛苦，還有助于及時(shí)觀察腦脊液性狀。另外，與靜脈滴注相比，鞘內(nèi)注射能在更少藥物劑量下發(fā)揮抗菌作用，從而減少萬古霉素、美羅培南等抗菌藥物的用量，減少不良反應(yīng)。本研究顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異不大，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。此外，臨床還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)部分患者鞘內(nèi)注射治療后可引起蛛網(wǎng)膜下腔粘連，還可成為癲癇、抽搐的誘因，多次腰穿還可能導(dǎo)致二次感染[12]。因此，其藥物安全性仍有待進(jìn)一步觀察。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者血清和腦脊液PCT、CRP及TNF-α水平低于對(duì)照組，提示鞘內(nèi)注射有助于抑制炎癥因子的分泌，這與鞘內(nèi)注射提高抗菌作用密切相關(guān)。

綜上所述，鞘內(nèi)注射萬古霉素與美羅培南治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染療效顯著，有助于抑制炎癥因子分泌，具有較高的臨床價(jià)值。