慢性阻塞性肺疾病合并感染的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

林明江，吳格怡

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524023；2.江門市新會區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 江門 529100；3.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 湛江 524003）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種無法治愈的全球性疾病，該病主要的病理特征是持續(xù)的氣流阻塞，會發(fā)生持續(xù)的肺氣腫或者慢性支氣管炎。該病常見的癥狀包括持續(xù)的慢性咳嗽與咳痰、氣短或者經(jīng)常性的呼吸困難、喘息、胸悶以及間歇性的疲乏等。吸煙是COPD發(fā)生的主要原因，吸煙導(dǎo)致的COPD患者占發(fā)達(dá)國家該病病因的90%以上[1-2]。COPD患者不同發(fā)病階段的患者癥狀不同[3]，根據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織的劃分方法以及標(biāo)準(zhǔn)，采用肺活量的方法進(jìn)行COPD發(fā)病階段的判定，并將其劃分為4個階段，這4個階段對應(yīng)肺功能不同的病變程度[4]。另有研究顯示，慢性呼吸道疾病已成為全球死亡率前三的疾病[5-6]，而COPD是其最主要的病因。盡管最近幾年臨床對COPD的關(guān)注度不斷提升，但對其發(fā)病機(jī)制和治療手段的研究仍有待進(jìn)一步深入。

COPD患者在我國的發(fā)病率逐年升高，與其他慢性疾病相比，患者對COPD的認(rèn)知程度普遍偏低，因此對于該疾病的預(yù)防措施不到位，絕大多數(shù)患者就診的時候已經(jīng)發(fā)生了一定的肺功能損傷，對患者生活質(zhì)量造成一定的影響。COPD患者通常具有一定的相似性，包括不可干預(yù)的遺傳因素、性別因素、年齡因素和可干預(yù)的吸煙因素、空氣污染因素、職業(yè)性粉塵暴露因素、肺發(fā)育不全和社會經(jīng)濟(jì)水平等因素。在不可干預(yù)因素中，遺傳因素對COPD的影響是由眾多基因組成的。COPD患者多數(shù)具有較長的吸煙史，但是在吸煙人群中，只有一小部分的人容易患COPD。這也就說明吸煙的人群是否能夠發(fā)展成為COPD跟自身的遺傳因素息息相關(guān)。在性別方面，通常男性患COPD的風(fēng)險及患病后加重的風(fēng)險高于女性。在年齡方面，老年人患COPD的風(fēng)險高于年輕人，這主要是由于老年人的機(jī)體功能隨年齡增加而逐步下降?？筛深A(yù)因素中，吸煙是COPD的危險因素之一。美國在20世紀(jì)研究發(fā)現(xiàn)，美國的大部分患者均有吸煙史，直接吸煙人群患病概率大于吸二手煙人群，吸二手煙人群患病概率大于不吸煙的患者[7]。另一個可干預(yù)因素是空氣污染及粉塵接觸。空氣中的污染物能夠?qū)Ψ喂δ茉斐梢欢ǖ膿p傷，加速人體肺功能的下降。同時隨著身體質(zhì)量的下降，人體對外部的抵抗力越來越低，進(jìn)一步增加了患COPD的風(fēng)險。COPD的影響因素多種多樣，發(fā)病人群數(shù)量眾多，全世界對其關(guān)注程度與日俱增。1998年，旨在推廣治療與預(yù)防COPD的全球公益機(jī)構(gòu)（GOLD）成立，該機(jī)構(gòu)的主要任務(wù)就是向全世界各國人民普及該疾病的知識，幫助患者進(jìn)行更好的治療和減輕患者的痛苦[8]。在2001年，GOLD發(fā)布了第一份關(guān)于COPD的報告，囊括了該病的診斷、治療及預(yù)防，目前GOLD已經(jīng)發(fā)布了多份報告，指導(dǎo)全球各國對該病進(jìn)行預(yù)防治療[4]。COPD疾病發(fā)展過程中容易反復(fù)合并肺部感染，從而出現(xiàn)疾病急性加重，每次急性加重可導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性惡化，影響患者預(yù)后。及時控制肺部感染對于COPD患者緩解急性加重的癥狀、減輕肺功能損害及改善預(yù)后至關(guān)重要，合并肺部感染后此類患者呼吸道的各種致病菌診治有何特點值得進(jìn)一步探討研究。

1 COPD合并感染的診斷與治療

人體呼吸道是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，對于COPD患者來說，自身的呼吸道系統(tǒng)具有較高的炎癥反應(yīng)，是自身病情逐步加重的一個誘因[9]。COPD患者自身呼吸道發(fā)生炎癥時，呼吸道菌群會發(fā)生改變，內(nèi)部的細(xì)菌和病毒就容易進(jìn)攻呼吸道系統(tǒng)，引發(fā)人體呼吸道炎癥加劇，導(dǎo)致COPD患者病情加劇。

COPD患者由于自身呼吸道炎癥的存在，導(dǎo)致多種病毒細(xì)菌容易通過呼吸道進(jìn)攻人體。對于COPD患者，常見的并發(fā)感染包括病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染，具體病原體包括人類鼻病毒、流感嗜血桿菌、曲霉菌等，少見的如肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等感染[5]。

1.1合并病毒感染對于COPD患者，由于自身免疫能力下降，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較高。其中真菌感染和病毒感染是兩種常見的感染類型，據(jù)統(tǒng)計，對于COPD患者，真菌感染并發(fā)癥的占比為40%～60%，病毒感染并發(fā)癥的占比為30%～50%[10]。并且病毒感染并發(fā)癥具有極強(qiáng)的地域性，歐美國家的COPD患者較易感染鼻病毒，亞洲國家的COPD患者較易感染流感病毒[10]。與正常人群相比，COPD患者感染呼吸道病毒后不僅會明顯加重基本病情，還會顯著增加患者重癥監(jiān)護(hù)室的入住風(fēng)險及延長疾病康復(fù)時間。有些病毒在入侵人體呼吸系統(tǒng)后，會引發(fā)急性病毒感染，或者隱藏起來，經(jīng)過漫長的潛伏期形成慢性誘發(fā)性疾病[11-12]。病毒感染引發(fā)COPD患者急性加重的占比為15%～30%。在病毒感染的合并型COPD患者中研究發(fā)現(xiàn)，由于病毒感染的存在，患者出現(xiàn)多種癥狀，包括咽痛、寒戰(zhàn)及發(fā)熱等，這表明病毒感染對于COPD患者病情的發(fā)展有著至關(guān)重要的作用[13-14]。在病毒感染中，常見的病毒種類有流感病毒、鼻病毒及呼吸道合胞病毒等。這些病毒在侵入COPD患者體內(nèi)后，首先會感染氣道上皮細(xì)胞，引發(fā)氣道上表皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，加重COPD患者自身的免疫調(diào)節(jié)，擾亂患者自身免疫系統(tǒng)，引發(fā)患者免疫功能紊亂。目前國內(nèi)外對COPD患者病毒合并感染的研究結(jié)果表明，患者自身病情發(fā)展除了與病毒本身有關(guān)外，還與人種、氣候及地區(qū)等因素相關(guān)，在對COPD患者病毒合并感染治療時，需要多重考慮，結(jié)合患者自身情況針對性地進(jìn)行抗病毒治療[14]。

1.1.1 流感病毒感染 流感病毒是常見的呼吸道病毒，是導(dǎo)致COPD急性發(fā)作的重要病原體。COPD感染流感病毒后，病毒基因表達(dá)的產(chǎn)物及誘導(dǎo)宿主細(xì)胞合成的生物物質(zhì)會造成COPD患者體內(nèi)炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致患者體內(nèi)黏液分泌[15]。黏液的過量分泌會與M2膽堿受體相互作用，引起患者氣道結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致COPD患者急性發(fā)作。流感病毒在導(dǎo)致COPD患者發(fā)病后，分泌較多利于病毒繁殖的蛋白酶等物質(zhì)，使患者呼吸道被破壞，這種病情在COPD患者身上極為明顯。在COPD感染流感病毒早期，快速控制患者體內(nèi)病毒的大量復(fù)制、降低患者內(nèi)毒素的釋放，對于防止患者發(fā)展成重癥極為重要，臨床首選早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋抗病毒治療，并輔助對癥支持治療。

1.1.2 鼻病毒感染 鼻病毒是一種小RNA病毒，主要包括A、B、C共3種，有超過100種抗原性不同的血清型。據(jù)統(tǒng)計，RNA病毒合并感染是COPD患者病情急性加重的重要原因，占病毒引起COPD患者病情急性加重總數(shù)的一半左右[16]。COPD患者鼻病毒感染的檢測通常通過鼻拭子和誘導(dǎo)痰標(biāo)進(jìn)行。該病毒感染具有較強(qiáng)的地域性、季節(jié)性，甚至與局部地區(qū)流感病毒預(yù)防疫苗的接種率有關(guān)，感染高峰期通常在4～5月或者9～10月。鼻病毒引起COPD患者病情加重[17]，臨床表現(xiàn)為呼吸道癥狀以及肺功能突然惡化，患者出現(xiàn)咳嗽、痰量增加以及呼吸困難等，嚴(yán)重者會出現(xiàn)肺功能下降，導(dǎo)致患者身體機(jī)能受損，增加患者死亡風(fēng)險。治療主要予中藥清熱解毒抗病毒及抗炎解熱對癥治療方法，如合并細(xì)菌感染可給予抗生素控制感染。

1.2細(xì)菌感染早在幾十年前，下呼吸道的細(xì)菌感染在COPD病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制及臨床治療方面已經(jīng)有眾多的研究[18]。細(xì)菌感染導(dǎo)致COPD的主要觀點是通過慢性感染形成的。在COPD患者的下呼吸道中，通常能夠檢測出細(xì)菌病原體，這種病原體能夠持續(xù)導(dǎo)致患者呼吸道感染。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者呼吸道內(nèi)有細(xì)菌病原體時，患者痰液中的細(xì)胞因子或者一些炎癥因子普遍升高。常見的COPD患者體內(nèi)的細(xì)菌感染包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌以及肺炎鏈球菌等。細(xì)菌感染的COPD患者病情加重較快，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。COPD患者合并細(xì)菌感染存在異質(zhì)性，不同的患者感染相同病菌具有不同的表現(xiàn)。單純的痰液檢測無法完全檢測出患者呼吸道內(nèi)的細(xì)菌感染情況。特別是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等細(xì)菌是人類的致病菌，無法在動物體內(nèi)進(jìn)行實驗，限制了醫(yī)生對這些細(xì)菌的研究。

在進(jìn)行COPD體內(nèi)細(xì)菌感染檢測時，通常是采集患者早晨起床后的第一口痰液進(jìn)行檢測。對于無痰或者少痰的患者，需要使用灌洗的方式獲取呼吸道菌群信息。獲取的細(xì)菌樣本需要在2 h內(nèi)進(jìn)行檢測。已有的研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的呼吸道病菌感染通常為單一感染，混合感染約占20%[18]。對于COPD患者來說，細(xì)菌感染導(dǎo)致患者發(fā)病的主要原因是細(xì)菌感染后，病原體在呼吸道中定植，使患者呼吸道炎癥持續(xù)加重，阻塞氣流，臨床表現(xiàn)主要是間歇性咳嗽、咳痰、呼吸困難以及胸悶等。對于細(xì)菌感染治療方面，初始階段可給予經(jīng)驗性廣譜抗生素抗感染治療，可選用第三代頭孢菌素、半合成青霉素類、喹諾酮類抗生素，重癥感染患者可使用含酶抑制劑類抗生素或聯(lián)合使用抗生素治療，待細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果更換敏感抗生素積極抗感染治療。

1.3真菌感染COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，該病導(dǎo)致的氣流受限是不可逆的過程，近些年該病的發(fā)病率和死亡率逐年上升[19-20]。在COPD患者中，由于呼吸系統(tǒng)具有持續(xù)性的炎癥，導(dǎo)致患者呼吸系統(tǒng)免疫力下降。在自然環(huán)境中，真菌屬于條件致病菌，一般寄生于人體皮膚、黏膜等部位，在人體免疫力下降的時候，就會導(dǎo)致人體發(fā)病[11]。在眾多的真菌群落中，約有一半的真菌群落能夠進(jìn)攻人體呼吸系統(tǒng)。當(dāng)人體呼吸系統(tǒng)健康的時候，人體呼吸系統(tǒng)的黏膜能夠及時地清除入侵真菌，保護(hù)機(jī)體不受真菌傷害。但是對于COPD患者，由于自身呼吸系統(tǒng)存在炎癥，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，真菌會侵入到肺部、支氣管等部位，導(dǎo)致COPD患者肺部疾病加重，且病情反復(fù)發(fā)作，患者肺功能減退，長期以后會導(dǎo)致患者經(jīng)常性的缺氧，呼吸道反應(yīng)性增高，肺功能快速衰退，患者死亡率增加。

COPD合并肺真菌感染在臨床上沒有特異性，在患者就診的時候，很容易出現(xiàn)漏診，耽誤患者的治療時機(jī)。早期及時準(zhǔn)確對COPD患者的合并真菌感染做出準(zhǔn)確的診治，是延長患者存活期的關(guān)鍵。肺部組織活檢是目前最有效的檢測手段，能夠準(zhǔn)確地確診患者所患的真菌感染類型，但是這種方法存在一定的風(fēng)險，無法在臨床上大規(guī)模的應(yīng)用。臨床上常用的真菌培養(yǎng)方法耗時較長，并且檢出率較低。使用影像學(xué)進(jìn)行檢測的過程中，存在影像特征不明顯、診斷準(zhǔn)確率差的特點。目前為了提升真菌并發(fā)癥的檢測準(zhǔn)確度，一般通過影像學(xué)、微生物檢查以及血清檢測和組織病理學(xué)檢測等多種檢測方法協(xié)同確定，確保COPD患者并發(fā)感染早發(fā)現(xiàn)、早治療。

常見的真菌感染主要包括白色假絲酵母菌感染、克柔假絲酵母菌感染、熱帶假絲酵母菌和曲霉菌感染等，其中假絲酵母菌感染以及曲霉菌感染是兩種常見的感染。

1.3.1 白色假絲酵母菌感染 白色假絲酵母菌感染是誘發(fā)真菌感染的最主要病原菌，患者長期使用抗生素和激素，或者患者自身患有糖尿病等疾病是導(dǎo)致其感染的主要因素。醫(yī)院環(huán)境復(fù)雜，患者之間存在交叉感染的風(fēng)險，特別是一些COPD患者在使用氣管插管等侵入性操作的時候，會對人體產(chǎn)生一定的影響，導(dǎo)致患者下呼吸道與外界環(huán)境直接接觸，導(dǎo)致病原菌直接入侵到患者的呼吸系統(tǒng)中造成感染。同時患者長期使用抗生素會導(dǎo)致患者自身體內(nèi)菌群抗藥性增強(qiáng)，打破菌群平衡，造成體內(nèi)細(xì)胞黏膜破壞，阻礙患者的治療[21]。

1.3.2 曲霉菌感染 曲霉菌是一種廣泛存在的真菌，通常能夠引起一系列的肺部疾病，包括侵襲性曲霉病、慢性肺曲霉病等。COPD患者由于自身免疫力下降，容易導(dǎo)致曲霉菌感染，但是如果無法及時識別，則容易延誤病情。曲霉菌導(dǎo)致COPD患者發(fā)病的概率約在1.9%。目前COPD患者并發(fā)曲霉菌感染的發(fā)病機(jī)制尚不明確。通常需要檢測患者痰液中是否含有曲霉菌來判斷是否發(fā)生曲霉菌感染，也可通過血清學(xué)半乳甘露聚糖（GM）實驗檢測幫助診斷。目前COPD患者發(fā)生曲霉菌感染后，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳血和發(fā)熱等[22]?；颊咄ǔＰ枰M(jìn)行機(jī)械通氣治療。及早的發(fā)現(xiàn)患者感染是提升患者生存率的關(guān)鍵。

對于COPD合并肺真菌感染的患者，主要采用抗真菌藥物治療，包括三唑類、多烯類和棘白菌素類。如臨床考慮酵母菌感染可選擇三唑類如氟康唑抗真菌治療；曲霉菌感染可選擇伏立康唑、伊曲康唑治療；重癥患者也可考慮使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療[17]。在上述單一類藥物無法治療的時候，可以使用聯(lián)合治療方法作為挽救治療方案，但是這種方法臨床證據(jù)不充分，不推薦作為常規(guī)療法。

1.4支原體、衣原體感染肺炎支原體衣原體感染是COPD患者常見的致病病原體[20]，但是由于該感染源在體外培養(yǎng)難度大，所以無法提供準(zhǔn)確的常規(guī)診斷依據(jù)為臨床治療提供幫助。目前該種感染的檢查通常通過血清特異性抗體進(jìn)行檢測。通過抽取患者清晨空腹血液，離心處理后獲取患者的血清，再通過檢測試劑盒進(jìn)行支原體衣原體檢測。肺炎支原體衣原體感染通常會導(dǎo)致COPD患者呼吸系統(tǒng)多種疾病，這種感染會一致半胱氨酸蛋白酶的活性，能夠?qū)е禄颊呔€粒體細(xì)胞體色素的釋放，導(dǎo)致患者慢性感染。同時患者體內(nèi)的防御系統(tǒng)還易受到蛋白酶活性物質(zhì)的干擾，致使患者病情加重?？怪гw衣原體感染藥物治療可選擇大環(huán)內(nèi)酯類，如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，考慮近年來大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率升高，也可選擇使用喹諾酮類如左氧氟沙星、莫西沙星，還有四環(huán)類多西環(huán)素等抗生素[23]。

2 結(jié)論

COPD是一種流傳范圍較廣，對患者影響較大的慢性疾病。研究該病常見的合并感染類型，有助于醫(yī)護(hù)人員更好地診治COPD患者，延緩COPD患者的發(fā)病周期和進(jìn)程。同時研究COPD發(fā)病機(jī)制及預(yù)防措施，也能為患者本身提供幫助，提升患者自身醫(yī)療認(rèn)知，更好地配合進(jìn)行醫(yī)療診治，降低患者病痛。目前COPD合并感染在免疫學(xué)機(jī)制領(lǐng)域方面有待進(jìn)一步研究，自身免疫因子對于疾病的影響如何尚未完全清晰，未來可在此領(lǐng)域進(jìn)一步深入研究，探知免疫治療新方法。