糖尿病腎病早期腎損傷檢測指標(biāo)的研究進(jìn)展

張健美李英

糖尿病腎病早期腎損傷檢測指標(biāo)的研究進(jìn)展

張健美李英

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;腫瘤壞死因子受體;結(jié)締組織生長因子;胱抑素C

作者單位: 050051石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科;

E-mail: liying hebei@126.com

近三十年來，糖尿病患病率逐年升高。2010年國家疾病控制中心調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國18歲以上人群中糖尿病患病率為9.7%，我國已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家。糖尿病患病10～20年后約有20%的患者會發(fā)展至糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)。DN是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，是發(fā)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因。微量白蛋白尿是糖尿病微血管病變早期出現(xiàn)的無癥狀臨床表現(xiàn)之一。早在20世紀(jì)80年代，研究顯示1型糖尿病伴微量白蛋白尿患者在6～14年間有60%～80%的風(fēng)險進(jìn)展至蛋白尿。隨后一些研究通過測量尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate，AER)來檢測和預(yù)防糖尿病慢性腎臟病。然而，近期研究對微量白蛋白尿的預(yù)測意義提出質(zhì)疑。Caramori等［1］首次指出1型糖尿病患者微量白蛋白尿的緩解率從0增加到43%，其進(jìn)展至大量白蛋白尿的發(fā)生率為30%，兩者是接近的。隨后研究顯示1、2型糖尿病患者微量白蛋白尿緩解率為21%～64%［2］。另外一項研究指出在8～12年觀察期內(nèi)，AER進(jìn)展、穩(wěn)定和轉(zhuǎn)歸的1型糖尿病患者腎小球率過濾(glomerular filtration rate，GFR)早期下降率分別為68%、32%和16%［3］。Perkins［4］對79名剛出現(xiàn)微量白蛋白尿并且初始eGFR為104 ml/min的1型糖尿病患者隨訪12年。在此期間23名患者eGFR小于60 ml/min，其中有11名為持續(xù)的微量白蛋白尿或轉(zhuǎn)歸至正常蛋白尿。因此，白蛋白尿作為DN的預(yù)測性生物學(xué)標(biāo)記物缺乏專一性和敏感性。需要探索研究比它更敏感、可靠的早期生物學(xué)標(biāo)記物。目前循環(huán)TNF受體、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、胱抑素C等指標(biāo)備受關(guān)注。

1　腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)

TNF-α是一種具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子。由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，此外，腎臟多種細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小球和腎小管的上皮細(xì)胞也可產(chǎn)生。在動物模型中，TNF-α對腎臟的影響包括降低GFR，并且能夠增高白蛋白通透性［5］。TNF-α通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)，如白介素8(IL-8)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1)、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10 (IP-10)［6］。它通過與兩種不同受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能，腫瘤壞死因子受體-1(TNFR1)和腫瘤壞死因子受體-2(TNFR2)。兩者皆為跨膜蛋白，在血漿中以溶解形式存在。

Niewczas等［7］對1型糖尿病不伴有蛋白尿患者進(jìn)行橫斷面分析，在探索炎癥、凋亡相關(guān)的12種血清標(biāo)志物與用胱蛋白酶抑制劑C計算的腎小球率過濾(cC-GFR)之間的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，只有溶解狀態(tài)的TNF受體(包括TNF1、TNF2)和Fas與GFR相關(guān)。和年齡、白蛋白排泄等臨床變量相比較，TNFR與GFR關(guān)系更密切。

隨后試驗(yàn)證明1型和2型糖尿病患者中TNF受體水平具有預(yù)測意義。2型糖尿病患者發(fā)展至ESRD的風(fēng)險與循環(huán)中TNFR1和TNFR2濃度升高相關(guān)，尤其與TNFR1關(guān)系更緊密，而與TNF通路的其他指標(biāo)(游離的和總的TNF-α)沒有關(guān)系。和有蛋白尿患者相比較，這項相關(guān)性在無蛋白尿患者中更有意義。因此，在2型糖尿病患者中，升高的循環(huán)TNFR濃度是預(yù)測ESRD的一項新指標(biāo)，比蛋白尿更具有預(yù)測作用。此研究還指出，可以單獨(dú)檢測TNFR1濃度來預(yù)測伴或不伴蛋白尿的2型糖尿病患者12年中發(fā)展至ESRD的風(fēng)險［8］。

Gohda等［9］對腎小球?yàn)V過率未升高、尿蛋白正常或伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示TNFR2水平最高的患者12年發(fā)展至CKD3期的累積發(fā)病率為60%，而其他TNFR2水平的累積發(fā)病率為5%～19%(HR，3.0; 95% CI，1.7～5.5)。根據(jù)糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)/糖尿病干預(yù)與并發(fā)癥流行病學(xué)研究(DCCT/EDIC)，最近一項報道指出升高的炎性指標(biāo)，尤其是TNFR1、TNFR2和E-選擇素，是微量白蛋白尿進(jìn)展的重要獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［10］。

總之，TNFRs水平與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。循環(huán)的TNFRs水平可能是GFR下降的預(yù)測指標(biāo)，比白蛋白尿更具有預(yù)測意義。但是，TNFRs與慢性腎臟疾病的聯(lián)系機(jī)制尚未明確，是否可以通過調(diào)節(jié)其水平來改善DN預(yù)后需要進(jìn)一步研究。

2　結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)

CTGF是由349個氨基酸組成的、富含半胱氨酸的多肽，是即刻早期反應(yīng)基因中CCN(CTGF/CYR61/NOV)家族成員之一。CCN家族有6種母細(xì)胞調(diào)節(jié)

蛋白組成，這些蛋白參與不同生物學(xué)進(jìn)程，如傷口愈合、調(diào)控細(xì)胞增值和分化。在健康人腎臟中，腎小球壁層上皮細(xì)胞、臟層上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腎小球和腎小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生少量CTGF。CTGF基因表達(dá)上調(diào)和CTGF蛋白水平增加發(fā)生在各種病變中，如糖尿病腎病、心肌病等。

最近，某項研究指出血清CTGF水平與1型糖尿病患者有獨(dú)立相關(guān)性。然而這一相關(guān)性僅在大量蛋白尿和正常蛋白尿比較時有意義。除了傳統(tǒng)的危險因素，血漿CTGF水平被認(rèn)為能夠明顯的預(yù)測大量蛋白尿患者發(fā)展至ESRD風(fēng)險和死亡率［11］。此外，至今有三項小樣本研究顯示糖尿病腎病患者尿中CTGF水平是升高的［12－14］。Gilbert等［13］指出，尿中CTGF水平與白蛋白肌酐比率(albumin-creatinine ratio，ACR)密切相關(guān)。他通過對數(shù)模型分析指出微量和大量白蛋白尿患者CTGF水平分別是正常白蛋白尿患者的10倍和100倍，并且降壓藥物的應(yīng)用會影響尿中CTGF的水平。然而，此項研究中非治療組的患者比治療組患者平均年齡偏大、糖尿病病程時間更長以及腎功能損害程度更明顯。

Nguyen［15］首次通過大規(guī)模橫斷面研究探索1型糖尿病患者中尿CTGF水平變化。研究顯示，在糖尿病腎病患者尿中CTGF顯著升高，尿中CTGF水平與評估腎臟病嚴(yán)重程度的重要臨床指標(biāo)AER(R=0.31，P＜0.01)和GFR(R=－0.37，P＜0.01)相關(guān)，盡管R值相對較小，但是Logistic回歸分析顯示與糖尿病腎病的關(guān)系，尿CTGF的作用可以與已確定的危險因素糖化血紅蛋白和血壓相比較。然而，需要進(jìn)一步的研究證明尿或血漿中CTGF水平對評估DN進(jìn)展時發(fā)揮的作用。

3　胱抑素C

胱抑素C是有核細(xì)胞勻速產(chǎn)生的低分子量蛋白質(zhì)(13.3 kDa)，由于分子質(zhì)量小，電荷中性，可自由通過腎小球?yàn)V過膜，并在近端小管重吸收和降解且不被腎小管分泌，不再回到血液中去。1985年Grubb［16］等人指出與肌酐不同，胱抑素C水平不受年齡、性別、飲食和肌肉容量影響，可能將作為評估GFR的臨床指標(biāo)。然而，直到近幾年一些研究才提出在糖尿病患者中檢測血清胱抑素C是評估GFR的簡單、可靠和較準(zhǔn)確的指標(biāo)［17］。

一項大規(guī)模、多中心實(shí)驗(yàn)通過對一千余例CKD1～3期的糖尿病患者進(jìn)行8～12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，用胱抑素C估計的GFR(eGFRcyst)進(jìn)行的CKD分期與用肌酐估計的GFR進(jìn)行的CKD分期(eGFRcreat)有62%接近，eGFRcyst值比eGFRcreat高的，患ESRD的風(fēng)險高(HR，2.3; 95% CI，1.8～3.1)。同樣地，eGFR-cyst值比eGFRcreat低的患ESRD的風(fēng)險較低(HR，0.30; 95% CI，0.13～0.68)［18］。最近，Pavkov等［19］為了比較血清胱抑素C、血清肌酐與直接測量的GFR 對2型糖尿病伴白蛋白尿患者發(fā)展至ESRD的預(yù)測價值，對234名2型糖尿病并且ACR≥30 mg/g的比馬印第安人進(jìn)行平均10.7年的觀察研究，結(jié)果顯示血清胱抑素C比血肌酐和直接測量的GFR有更好的預(yù)測ESRD的能力。血清胱抑素C的水平還能夠區(qū)分GFR單純性生理性改變還是由于腎單位丟失最終導(dǎo)致的ESRD。在GFR正?；蚋哂谡Ｖ档娜巳褐械念A(yù)測能力優(yōu)于其他指標(biāo)，檢測血清胱抑素C可以對進(jìn)展至ESRD的高危人群進(jìn)行早期危險分層。由于血清胱抑素C傳遞額外的腎性和非腎性信息，其對于2型糖尿病發(fā)展至ESRD的預(yù)測價值可能會有GFR測量的金標(biāo)準(zhǔn)。

總之，目前實(shí)驗(yàn)證明胱抑素C是檢測糖尿病患者腎功能早期下降和繼續(xù)進(jìn)展的簡單、精確指標(biāo)。一些證據(jù)指出與肌酐相比，胱抑素C更能體現(xiàn)eGFR與死亡率及ESRD之間的聯(lián)系。然而，需要進(jìn)一步研究非腎性因素對胱抑素C的影響。

4　血尿酸

近幾年，越來越多的研究提出將血尿酸水平作為DN進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。Rosolowsky等［20］對1型糖尿病伴正常蛋白尿或微量白蛋白尿的患者進(jìn)行橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，正常高限的血尿酸與下降的GFR獨(dú)立相關(guān)。Hovind等［21］對263名1型糖尿病患者隨訪18.1年，以研究血尿酸水平與微量及大量蛋白尿之間的聯(lián)系，在此期間8.7%的患者發(fā)展至持續(xù)大量白蛋白尿。盡管此研究結(jié)果認(rèn)為血尿酸與微量白蛋白尿之間沒有聯(lián)系，但是研究人員指出血尿酸水平能夠預(yù)測持續(xù)性大量白蛋白尿，伴隨血尿酸升高，出現(xiàn)大量白蛋白尿的可能性相應(yīng)升高(HR，2.37; 95% CI，1.04～5.37)。但是血尿酸與DN的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未明確，目前尚沒有足夠的證據(jù)說明在即將發(fā)展至DN的糖尿病患者中血尿酸的升高發(fā)生在GFR下降之前，以及降低尿酸水平對糖尿病患者腎臟的影響，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

早期DN一般無典型臨床癥狀及體征，病理大多數(shù)可逆，早期及時治療會延緩腎功能損傷的發(fā)生或使已損傷的腎功能恢復(fù)。由于DN進(jìn)程本身病理生理的復(fù)雜性，很難判斷哪些糖尿病患者將會發(fā)展成糖尿病腎病、GFR下降，甚至進(jìn)展至ESRD。白蛋白尿被認(rèn)為是DN診斷及進(jìn)展評估的傳統(tǒng)指標(biāo)，然而在處于微量白蛋白尿范圍的患者中，其缺乏特異性和敏感性。除了白蛋白尿，血尿酸及血清中溶解狀態(tài)的TNF受體(1、2型受體)被認(rèn)為最有前途的DN標(biāo)記物，尤其是研究GFR變化時。胱抑素C更能體現(xiàn)eGFR與死亡率和ESRD之間的聯(lián)系，而在糖尿病腎病患者中尿CTGF水平與AER密切相關(guān)。目前，臨床缺乏DN早期腎損傷進(jìn)展評估的標(biāo)準(zhǔn)，需要在臨床實(shí)踐及試驗(yàn)中繼續(xù)進(jìn)一步探尋DN早期危險標(biāo)記物。

參考文獻(xiàn)

1Caramori ML，F(xiàn)ioretto P，Mauer M.The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient.Diabetes，2000，49: 1399-1408.

2Richard J.MacIsaac，George Jerums.Diabetic kidney disease with and without albuminuria.Curr Opin Nephrol Hypertens，2011，20: 246-257.

3Perkins BA，F(xiàn)icociello LH，Ostrander BE，et al.Microalbuminuria and the risk for early progressive renal function decline in type 1 diabetes.J Am Soc Nephrol，2007，18: 1353-1361.

4Perkins BA，F(xiàn)icociello LH，Roshan B，et al.In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to proteinuria.Kidney Int，2010，77: 57-64.

5Navarro JF，Mora-Fernandez C.The role of TNF-alpha in diabetic nephropathy: Pathogenic and therapeutic implications.Cytokine Growth Factor Rev，2006，17: 441-450.

6Segerer S，Nelson PJ，Schlondorff D.Chemokines，chemokine receptors，and renal disease: From basic science to pathophysiologic and therapeutic studies.J Am Soc Nephrol，2000，11: 152-176.

7Niewczas MA，F(xiàn)icociello LH，Johnson AC，et al.Serum concentrations of markers of TNF alpha and Fas-mediated pathways and renal function in nonproteinuric patients with type 1 diabetes.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4: 62-70.

8Niewczas MA，Gohda T，Skupien J，et al.Circulating TNF receptors 1 and 2 predict ESRD in type 2 diabetes.J Am Soc Nephrol，2012，23: 507-515.

9Gohda T，Niewczas MA，F(xiàn)icociello LH，et al.Circulating TNF receptors 1 and 2 predict stage 3 CKD in type 1 diabetes.J Am Soc Nephrol，2012，23: 516-524.

10Lopes-Virella MF，Baker NL，Hunt KJ，et al.Baseline markers of inflammation are associated with progression to macroalbuminuria in type 1 diabetic subjects.Diabetes Care，2013，36: 2317-2323.

11Nguyen TQ，Tarnow L，Jorsal A，et al.Plasma connective tissue growth factor is an independent predictor of end-stage renal disease and mortali-ty in type 1 diabetic nephropathy.Diabetes Care，2008，31: 1177-1182.

12Riser BL，Cortes P，deNichilo M，et al.Urinary CCN2(CTGF) as a possible predictor of diabetic nephropathy: preliminary report.Kidney Int，2003，64: 451-458.

13Gilbert RE，Akdeniz A，Weitz S，et al.Urinary connective tissue growth factor excretion in patients with type 1 diabetes and nephropathy.Diabetes Care，2003，26: 2632-2636.

14Andersen S，van Nieuwenhoven FA，Tarnow L，et al.Reduction of urinary connective tissue growth factor by Losartan in type 1 patients with diabetic nephropathy.Kidney Int，2005，67: 2325-2329.

15Nguyen TQ，Tarnow L，Andersen S，et al.Urinary connective tissue growth factor excretion correlates with clinical markers of renal disease in a large population of type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy.Diabetes Care，2006，29: 83-88.

16Grubb A，Simonsen O，Sturfelt G，et al.Serum concentration of cystatin C，factor D and beta 2-microglobulin as a measure of glomerularfiltration rate.Acta Med Scand，1985，218: 499-503.

17MacIsaac RJ，Premaratne E，Jerums G.Estimating glomerularfiltration rate in diabetes using serum cystatin C.Clin Biochem Rev，2011，32: 61-67.

18Krolewski AS，Warram JH，F(xiàn)orsblom C，et al.concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes.Diabetes Care，2012，35: 2311-2316.

19Pavkov ME，Knowler WC，Hanson RL，et al.Comparison of serum cystatin C，serum creatinine，measured GFR，and estimated GFR to assess the risk of kidney failure in American Indians with diabetic nephropathy.Am J Kidney Dis，2013，62: 33-41.

20Rosolowsky ET，F(xiàn)icociello LH，Maselli NJ，et al.Highnormal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3: 706-713.

21Hovind P，Rossing P，Tarnow L，et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes-an inception cohort study.Diabetes，2009，58: 1668-1671.(收稿日期: 2014－11－28)

·調(diào)查研究·

通訊作者:李英，050051河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.042

【文章編號】1002－7386(2015) 08－1232－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 587.24