金舒止漏康防漏膏在治療陰道松弛和壓力性尿失禁的作用機制探究及臨床療效

任麗琴,林俊錦

(1.福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001；2.福建醫(yī)科大學公共技術(shù)中心，福建 福州 350122)

女性盆底功能障礙性疾病(PFD)是婦科常見病，臨床表現(xiàn)為壓力性尿失禁(SUI)、陰道松弛(VL)、盆腔器官脫垂(POP)及女性性功能障礙(FSD)等，嚴重影響女性的健康及生活質(zhì)量。流行病學數(shù)據(jù)表明，45～55歲是女性尿失禁發(fā)病率的高峰期，并且該病的發(fā)病率會隨著年齡的增長而升高。中老年女性的臨床發(fā)病規(guī)律中，年齡與PFD的相關(guān)性也具有一定的特性，年齡越大的患者，發(fā)病率越高，并且出現(xiàn)的臨床癥狀和臨床表現(xiàn)越為典型，如盆底松弛、雌激素分泌減少、尿道括約肌退行性變等。本研究按照年齡段來探究導(dǎo)致盆底功能障礙性疾病的主要發(fā)病機制，除先天性發(fā)育障礙之外，一般來說，45歲是普遍女性身體機能和雌激素水平較為顯著的拐點，因此以45歲為臨界點。45歲之前，導(dǎo)致盆底支持結(jié)構(gòu)機械性損傷的生物力學因素(主要包括妊娠、分娩、便秘、肥胖等)是PFD的主要致病原因。45歲之后，導(dǎo)致盆底支持結(jié)構(gòu)的退行性病變的因素(主要包括盆底機能衰老、雌激素水平減退等)是PFD的主要致病因素。因此，本研究通過探究一種安全、可行、有效的方案，制備了金舒止漏康防漏膏，并觀察其在治療陰道松弛和壓力性尿失禁的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年10月～2021年6月福建省立醫(yī)院婦科門診患者130例為研究對象，年齡為25～66歲，所有患者均采用陰道觸診應(yīng)用修正的盆底肌力牛津分級方法判定為陰道松弛癥，臨床檢測中，壓力性尿失禁(SUI)試驗和膀胱頸部抬舉試驗，呈現(xiàn)陽性檢驗結(jié)果，且無雌激素藥物陰道給藥的禁忌證。隨機分為試驗組與對照組各65例。試驗組年齡25～66歲，平均40.5歲；病程0.5～10年；VL盆底肌力牛津分級為：0級12例，1級28例，2級16例，3級9例；SUI臨床分度包括Ⅰ°21例，Ⅱ°34例，Ⅲ°10例。對照組年齡27～65歲，平均41歲；病程0.7～11年；VL盆底肌力牛津分級為：0級9例，1級27例，2級18例，3級11例；SUI臨床分度包括 I°23例，Ⅱ°33例，Ⅲ°9例。兩組患者年齡、婚育、病情程度等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法：試驗組患者使用金舒止漏康防漏膏(由克爾維特福州醫(yī)療科技有限公司提供，舊批號為閩榕械備20190078號，新批號為閩榕械備20220043號，規(guī)格為3.5 mg/支)。使用方法為：陰道推注：1支/次，1次/d，連續(xù)使用21支，夜間使用，經(jīng)期停用。同時配合穴位涂抹：神闕穴和關(guān)元穴涂抹，1/3支/d，1次/d，連續(xù)使用7支，白天使用，經(jīng)期停用。使用前行尿動力學檢查，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和記錄，對患者的子宮內(nèi)膜厚度、乳腺的變化進行記錄。試驗組在治療前后，對患者的生理指標等數(shù)據(jù)進行檢查，如血總膽固醇、三酰甘油等，并配合盆底肌肉功能鍛煉。對照組采用盆底肌肉功能鍛煉。

自身盆底肌肉鍛煉：縮肛是主要練習的內(nèi)容，并且要反復(fù)進行練習，每次收緊時間要超過3 s，然后放松，反復(fù)進行，15 min/組，4～6組/d；或者不刻意分組，患者可以自己選擇時間段，200次/次，堅持2個月的時間。本研究中，教會患者如何進行正確的自身PFMT非常重要，需要強調(diào)的是：PFMT的目的并不只加強肌肉力量，適度地放松也非常重要，使盆底肌肉收放自如才是目的。

1.3療效判斷標準：陰道松弛診斷標準：陰道觸診時檢查者將食指和中指置于患者陰道口內(nèi)5 cm處的5點和7點，另一只手放置于患者腹部，囑其一次性最大力量收縮肛提肌和陰道，并避免收縮腹肌，應(yīng)用修正的盆底肌力牛津分級方法，以手指能否感覺到陰道的收縮為評判標準，感受不到時為0級；輕微感受為1級；感受到收縮，但是持續(xù)時間小于3 s，為2級；感受到收縮，且超過3 s，為3級；感受到收縮，持續(xù)5 s以上，并且可以重復(fù)進行為4級；感受到陰道收縮，持續(xù)5s以上，重復(fù)5次以上，為5級。SUI臨床分度：腹壓升高時，偶爾出現(xiàn)尿失禁為Ⅰ°；用力時會出現(xiàn)尿失禁為Ⅱ°；無用力時，正常行走出現(xiàn)尿失禁，為Ⅲ°；站立、側(cè)臥都會均會出現(xiàn)尿失禁，為Ⅳ°。主觀療效判斷標準：患者在大動作下，無漏尿情況，如咳嗽、大笑等，為治愈；患者的漏尿情況明顯改善，頻次減少，為顯效；患者病情無改善，甚至惡化，為無效。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。尿失禁量化方法：患者正常排尿后，發(fā)放尿墊，患者自行墊好。之后給予患者500 ml的無鈉無糖液體，要求在15 min之內(nèi)喝完。之后，患者接受0.5 h的上下樓運動，接受起立坐下運動，打開水龍頭洗漱不少于1 min。完成后，取下尿墊，稱重，計算尿失禁量(前后數(shù)值差)?？陀^療效評判標準：依照1 h尿墊試驗所測漏尿量，測量值2～10 g為輕度，11～30 g為中度，31～50 g為重度，>50 g為極重度。

2 結(jié)果

2.1陰道松弛癥改善結(jié)果:治療后，試驗組優(yōu)于對照組(P<0.01)，且試驗組優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 陰道松弛度評級人群分布[n(%)，n=65]

2.2壓力性尿失禁改善結(jié)果:兩組患者主觀療效比較：試驗組治療后治愈率和總有效率顯著優(yōu)于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；兩組顯效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者體重及平均漏尿量比較：試驗組治療后平均漏尿量明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且低于對照組(P<0.01)。試驗組用藥前后平均體重與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。血脂及肝腎功能用藥前后均在正常范圍。見表2～3。

表3 兩組患者體重及平均漏尿量比較(n=65)

3 討論

女性陰道松弛(VL)和壓力性尿失禁(SUI)是臨床上比較常見的疾病，雖不會致命，但會直接影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。因此，臨床對其十分重視和關(guān)注，并且以積極的辦法來治療和緩解患者的病情[1]。VL是女性產(chǎn)后的常見問題，研究發(fā)現(xiàn)：年輕女性陰道最典型的組織特征就是富含膠原蛋白，總膠原蛋白比例高達64.3%～72.4%，遠超過其他組織；真皮中細胞外基質(zhì)有膠原蛋白，起主要的支撐作用，膠原蛋白占80%～85%左右；分娩過程和產(chǎn)后膠原的損失都會加重宮頸和陰道黏膜的損傷。國際女性生殖醫(yī)學研究中心通過解剖學、細胞學研究發(fā)現(xiàn)：45歲之前的年輕女性陰道彈性纖維網(wǎng)斷裂引起陰道黏膜細胞外基質(zhì)有膠原蛋白丟失，是導(dǎo)致年輕女性陰道松弛的主要原因之一。隨著女性年齡的增長，膠原蛋白不斷的流失，代謝不斷的減慢，身體會發(fā)生很多變化。因此，產(chǎn)后修復(fù)宮頸和黏膜損傷非常必要。水解膠原蛋白可增加陰道組織中細胞外基質(zhì)成分，促進陰道上皮的修復(fù)，提升陰道壁彈性從而有效改善陰道松弛癥[2]。45歲之后，雌激素含量會大大降低，這也是造成陰道松弛的主要原因之一，并且，雌激素含量的降低，也會使陰道局部環(huán)境發(fā)生較大的改變，造成陰道內(nèi)壁肌表層細胞的萎縮。發(fā)生陰道萎縮的主要原因是卵巢分泌雌激素的異常，主要以減少為主，雌激素的減少，會使得陰道上皮細胞出現(xiàn)厚度、彈性的變化，進而使其發(fā)生負面轉(zhuǎn)化。目前臨床上對于陰道萎縮的治療，多采用藥物為主，目的是調(diào)節(jié)陰道的微生態(tài)平衡，改善陰道的免疫功能，并且適當?shù)难a充雌激素。雌激素屬類固醇激素，可維持生殖道正常結(jié)構(gòu)，確保陰道黏膜的完整性，使陰道閉合性顯著提高，使患者的臨床癥狀充分改善。另外，雌激素還可以促使陰道上皮細胞更加成熟，使陰道上皮內(nèi)儲備糖原含量有效提高，使陰道pH值有效降低，使陰道正常環(huán)境得以恢復(fù)、陰道細胞成熟程度顯著提高、對致病菌的繁殖具有抑制作用、陰道尿道防御免疫能力顯著提高、感染概率有效降低[3]。但雌激素具有增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和心血管病的風險，臨床應(yīng)用比較謹慎。雌激素作為一種性激素，具有廣泛而重要的生理作用。眾多研究發(fā)現(xiàn)，從大豆中提取出的活性成分大豆異黃酮，有著雌激素樣作用，在盆底肌修復(fù)及改善壓力性尿失禁的效用雖不如雌激素明顯，但將其作為輕度癥狀者的治療藥物或與其他藥物聯(lián)合使用均具有良好前景。

壓力性尿失禁是指當患者的腹壓受到外界影響時，比如打噴嚏或者咳嗽，患者會表現(xiàn)出尿液失控的情況。因此，患者的癥狀和表現(xiàn)即是當患者咳嗽或者打噴嚏時，會出現(xiàn)不自主溢尿。臨床體征表現(xiàn)為能夠直觀地看到患者的尿液流出情況。尿動力學檢時，患者的表現(xiàn)為充盈性膀胱測壓時，在腹壓增加而無逼尿肌收縮的情況下出現(xiàn)不隨意漏尿。

尿失禁在女性當中具有較高的發(fā)病率，誘發(fā)原因較多，比如盆腔、陰道、產(chǎn)傷手術(shù)、慢性咳嗽等，并且發(fā)病的誘因因不同年齡段而不同。臨床將45歲作為一個分界點，在這個年齡之前，誘發(fā)原因主要是妊娠、分娩等，使盆底肌肉發(fā)生失神經(jīng)退行性變；而在這個年齡之后，誘發(fā)的因素主要是雌激素的異常，進而導(dǎo)致血液供應(yīng)減少，黏膜上皮發(fā)生退化的表現(xiàn)和癥狀，這會直接影響尿道淺層上皮組織張力，使其大大減退，再加上尿道及盆底肌肉的萎縮，減弱黏膜封閉作用，因而發(fā)生尿失禁。臨床對于尿失禁的治療方式較多，雌激素治療是其中一個典型的手段，但是也存在一定的風險，雌激素治療的風險主要表現(xiàn)：①引發(fā)乳腺癌；②引發(fā)子宮內(nèi)膜癌；③引發(fā)動靜脈血栓性疾病等，臨床應(yīng)用比較謹慎。因此，采用植物雌激素(PEs)作為雌激素的替代品，既具有雌激素作用，又不引起嚴重不良反應(yīng)，反而具有一定預(yù)防作用：①植物雌激素對乳腺癌的影響：早在20世紀80年代，人們就發(fā)現(xiàn)異黃酮類和木酚素類植物雌激素能預(yù)防乳腺癌，其后大量的流行病學調(diào)查、動物和人體臨床試驗、病例，對照實驗和前瞻性調(diào)查證實了這一發(fā)現(xiàn)。②對血小板的影響：植物雌激素另一重要機制是抑制血小板聚集，避免了雌激素引發(fā)動靜脈血栓性疾病的不良作用。③對心血管系統(tǒng)疾病的影響：主要表現(xiàn)為對血脂的影響，有研究發(fā)現(xiàn)，大豆蛋白中具有不同含量的異黃酮具有降血脂作用。絕經(jīng)后婦女的降脂實驗結(jié)果顯示，異黃酮可降低 LDL-C，而 HDL-C未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。大豆異黃酮及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)有抗脂質(zhì)過氧化作用，異黃酮對血脂水平有重要和有益的影響，主要是降低 LDL-C、升高 HDL-C，對心血管大有裨益[4]。④對子宮內(nèi)膜癌的影響：已有眾多研究表明，植物性雌激素不會引起子宮內(nèi)膜的復(fù)雜性增生及癌變，還能降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險[5]。⑤植物雌激素在抗腫瘤方面具有重要的作用，通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管新生、抑制腫瘤炎性反應(yīng)、抑制腫瘤新陳代謝、抑制腫瘤應(yīng)激反應(yīng)以及抑制腫瘤微環(huán)境等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用。由此可見，植物雌激素作為雌激素的替代品，在某些輕中度疾病的治療上具有廣泛的應(yīng)用前景[6]。

基于以上對女性陰道松弛和壓力性尿失禁病機制的分析和治療靶點的探究，本研究采用多種植物提取物成分，主要包含植物雌激素-異黃酮、水解膠原蛋白、莪術(shù)提取物等成分，通過特定的制備工藝做成組方，對于恢復(fù)盆底肌的彈性和收縮能力，修復(fù)盆底支持組織的結(jié)構(gòu)和功能具有良好的效果，從而有效改善女性因妊娠、分娩、盆底肌衰老等原因造成的陰道松弛、壓力性尿失禁。①大豆異黃酮：具有雌激素活性，可起到雌激素樣作用，又避免了雌激素的嚴重不良反應(yīng)。同時，異黃酮主要通過尿液和糞便排泄，不通過乳汁排泄，對新生兒哺乳無影響。一定劑量的異黃酮可刺激機體增加泌乳，對于乳汁豐盈的女性可能加重乳房的脹痛感，對于乳汁不足的女性，則可滿足新生兒哺乳的需要。②莪術(shù)提取物：促進盆底肌收縮，改善盆底肌功能。與生物電反饋和肌肉電刺激治療具有異曲同工之處，使盆底肌肉產(chǎn)生被動的收縮，達到肌肉收縮力的鍛煉和恢復(fù)。③水解交聯(lián)膠原蛋白：眾所周知，女性盆底的結(jié)締組織主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原組成。Ⅰ型膠原與支持作用有關(guān)，硬度較大，直徑較粗；Ⅲ型膠原與組織的彈性有關(guān)[7]。水解交聯(lián)膠原蛋白可促進成纖維細胞分裂增殖，加快分泌自身膠原蛋白，使盆底肌恢復(fù)彈性，從而恢復(fù)盆底肌組織的彈性。以上每一種成分都具有獨立的針對盆底肌修復(fù)的功效，不僅起到協(xié)同效果，且安全、有效。但是陰道局部給藥，能夠通過皮膚的滲透，從而起到藥物治療的目的和作用，并且藥物直接滲透，能夠更快地抵達病灶處。因此藥物的使用量是臨床關(guān)注的重點和難點問題。有研究發(fā)現(xiàn)，部分滲透促進劑按一定比例組合成二元或多元復(fù)合滲透促進劑時，可以取得采用單一促滲劑時無法達到的效果[8]。本研究采用冰片+丙二醇作為促滲透劑，對藥物遷移都有一定程度的促進作用，促進藥物透皮吸收效果最好，并且藥物透皮速率大于不同透皮促進劑單獨應(yīng)用時的促進效果。

由于目前臨床對盆底功能障礙性疾病的非手術(shù)治療的常規(guī)方式既有優(yōu)勢又有一定不足，如：盆底肌訓練需要達到相當?shù)挠柧毩坎拍苓_到一定的康復(fù)效果，患者往往難以堅持，依從性差。肌肉電刺激同樣應(yīng)按療程治療，患者每周至少到醫(yī)院治療一次，很多患者難以堅持每周到醫(yī)院治療，大多數(shù)中途而退，難以達到應(yīng)有的治療效果。選擇性α1腎上腺素受體激動劑(鹽酸米多君等)、雌二醇等因存在嚴重不良反應(yīng)，不建議足量和長期使用。因此，尋找新的、安全有效的、依從性高的治療方法就顯得意義重大[9-10]。

一般認為，陰道松弛癥和壓力性尿失禁的治療，多采用非手術(shù)治療的方式，非手術(shù)治療主要是針對輕中度陰道松弛和壓力性尿失禁的患者[11-12]。對于病情較為頑固的患者，會采用手術(shù)治療。但臨床應(yīng)該根據(jù)患者的實際情況進行綜合性考量，比如患者的年齡、合并疾病等，如患者的年齡過大，再加上合并疾病較多(心血管疾病、中風、糖尿病等)，應(yīng)采用非手術(shù)治療的方式進行緩解[13-14]。非手術(shù)治療的臨床優(yōu)勢是較為明顯的，它的臨床安全性高，并發(fā)癥少，雖然不能完全地治愈患者的疾病，但卻能緩解患者的病情[15]。①盆底肌訓練(PFMT)是臨床采用較為廣泛的方式和手段，它的治愈率較高，并且能夠?qū)颊叩呐R床癥狀和臨床表現(xiàn)進行緩解和改善，治愈良好的患者也不在少數(shù)。PFMT的治療原理較為簡單，不僅受到醫(yī)生的關(guān)注，也受到患者的廣泛接受，臨床認為，正確掌握盆底肌肉的收縮方法，并且堅持練習，是治療的根本，也是確?；颊咧委煹年P(guān)鍵。原則上來講，訓練的頻率越高，強度越大，患者的治療效果越好，并且患者的配合度和依從性也會直接影響治療的效果，治療意愿越強，治療成功的可能性越大[16-17]。總體而言，PFMT的訓練效果是良好的，但很多患者的配合度不高，導(dǎo)致臨床治療效果不佳，此外，如患者伴隨老年癡呆癥、中樞神經(jīng)疾患、嚴重肥胖、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，那么PFMT治療的效果并不會非常好。②輔助的盆底肌肉鍛煉。在PFMT過程中，正確掌握盆底肌肉的收縮，是確保治療效果的關(guān)鍵[18]。但是，盆底肌肉的位置較深，很多患者無法判斷和辨別自己的練習是否正確，因此，可以采用陰道壓力計等設(shè)備進行協(xié)助治療，提升陰道的觸覺敏感性。采用生物反饋輔助的盆底肌肉鍛煉也是臨床采用較為廣泛的方式。臨床研究表明，其治療效果要優(yōu)于單純的PFMT治療。生物電反饋輔助治療，在臨床上十分受歡迎，當然這也取決于患者的治療信心和治療配合度，治療的決心越大，其依從性越好，治療效果越滿意，患者的生活質(zhì)量和生活水平也越高[19]。一般產(chǎn)婦在產(chǎn)后42 d后，可開始進行為期8 w的PFMT，可以有效治療患者的病情，緩解患者的臨床癥狀和臨床表現(xiàn)，其作用可持續(xù)1年。PFMT幾乎沒有不良反應(yīng)，僅少數(shù)患者可能有下腹不適和陰道出血。③盆底電磁刺激治療。盆底電磁刺激后引起的肌肉收縮屬于被動運動，通常來講，主動運動的效果會更加好，但如果患者只能夠接受被動治療的話，那么該方式也是較為理想的治療方法。電磁刺激可以提供幫助、緩解患者的臨床癥狀和臨床表現(xiàn)，盆底電磁刺激20 min/次，1 w 2次，6～8 w為1個療程。由于盆底電磁刺激治療應(yīng)按療程治療，患者每周至少到醫(yī)院治療2次，但很多患者難以堅持，大多數(shù)中途而退，依從性不高，難以達到應(yīng)有的治療效果[20]。④藥物治療。迄今為止，臨床上對于治療漏尿等的藥物沒有明確的指導(dǎo)和規(guī)范，也沒有明確的不良反應(yīng)公示，因此臨床上在選取藥物時，往往要十分注意患者的身體狀態(tài)和生理指標情況。尤其是SUI藥物，目前主要有α-腎上腺素能激動劑(A1 pha-adrenergic agonist)和雌激素替代治療(HRT)用于SUI的治療。雌激素用于治療壓力性尿失禁也在臨床上有廣泛的運用，并且效果顯著。但雌激素治療的不良反應(yīng)等也是臨床關(guān)注的重點和難點問題，并且雌激素與其他藥物的合用，將患者的治療有效率和治療效果的提升，是主要的目的和目標。

本研究中，金舒止漏康防漏膏采用水解膠原蛋白、植物雌激素-大豆異黃酮、莪術(shù)提取物等，經(jīng)一系列的制備工藝制成組方膏體或凝膠，通過陰道推注和穴位涂抹方式能夠顯著改善女性因妊娠、分娩、盆底肌衰老引起的陰道松弛和壓力性尿失禁，患者可自行操作使用，簡單方便、安全有效、依從性高。從作用機制上：莪術(shù)提取物可以使盆底肌群產(chǎn)生被動收縮運動，與盆底電刺激具有異曲同工之處。水解膠原蛋白能夠促進成纖維細胞分裂增殖，加快分泌自身膠原蛋白，使盆底肌恢復(fù)彈性，從而恢復(fù)盆底肌組織的彈性。大豆異黃酮作為植物類雌激素，具有雌激素樣作用，不僅能顯著改善陰道松弛、陰道干澀、性交疼痛、壓力性尿失禁等，還避免了雌激素的嚴重不良反應(yīng)。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素可預(yù)防乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、老年骨質(zhì)疏松、緩解女性更年期癥狀等。本研究結(jié)果亦顯示：金舒止漏康防漏膏配合盆底康復(fù)訓練對改善陰道松弛具有顯著療效，其效果也明顯優(yōu)于單純盆底康復(fù)訓練；對于輕中度壓力性尿失禁亦有顯著療效，其效果也明顯優(yōu)于單純盆底康復(fù)訓練。值得臨床推廣。

綜上所述，壓力性尿失禁的非手術(shù)治療方法較多，聯(lián)合應(yīng)用治療效果優(yōu)于單一治療。采取何種具體方法是依據(jù)患者的經(jīng)濟能力、治療時間和意愿等綜合決策，個體化選擇非手術(shù)治療方法。