重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥的研究

植麗冰 冼彩華 陳狄龍

作者單位：廣東省肇慶復(fù)退軍人醫(yī)院 廣東肇慶 526070

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）在精神疾病中屬常見(jiàn)病、多發(fā)病，該病可致患者出現(xiàn)感知、思維、認(rèn)知、情感及行為等方面的改變，難治性精神分裂癥是在病程超過(guò)6個(gè)月且接受過(guò)至少2種非典型抗精神病藥物規(guī)范治療6周以上但療效不佳者，增加了治療難度[1]。目前，藥物是治療難治性SCH的重要手段，其中氯氮平為臨床中常用抗精神病藥物，可有效緩解精神分裂癥的癥狀，并對(duì)改善患者認(rèn)知功能具有積極效果，但本病發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，單獨(dú)使用該藥物療效有限。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）在精神分裂癥治療中得到廣泛應(yīng)用[2]。而目前對(duì)于rTMS聯(lián)合氯氮平治療對(duì)難治性SCH患者認(rèn)知障礙、生化指標(biāo)IL-10、Hcy水平的影響的報(bào)道較少。本院近年來(lái)通過(guò)rTMS聯(lián)合氯氮平治療難治性SCH患者，療效突出，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年7月1日-2022年1月31日本醫(yī)院收治的84例難治性SCH患者，隨機(jī)分配為兩組，各42例。研究組男19例，女23例；年齡22～70歲，平均年齡（46.62±9.15）歲；病程8個(gè)月～3年，平均（1.45±0.32）年；對(duì)照組男17例，女25例；年齡20～68歲，平均年齡（45.23±10.56）歲；病程10個(gè)月～3年，平均（1.50 ±0.35）年。兩組患者上述一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有對(duì)比性。本研究取得院內(nèi)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）》[3]中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合難治性精神分裂癥的定義標(biāo)準(zhǔn)，接受過(guò)至少2種非典型抗精神病藥物規(guī)范治療6周以上，療效不佳者；年齡范圍20～70歲；病程＞6個(gè)月；患者家屬知曉研究目的、方法并協(xié)助患者積極配合研究。②排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心腦血管疾病，或嚴(yán)重軀體疾病者；酒精或藥物依賴者；過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)氯氮平禁忌者；難以耐受經(jīng)顱磁刺激治療者；妊娠或哺乳期女性；近6個(gè)月內(nèi)有氯氮平服用史。

1.3 治療方法 ①對(duì)照組：僅口服氯氮平片（批準(zhǔn)文號(hào)H44021425，規(guī)格：25 mg*100片）治療，起始劑量為25 mg/次，早、晚各1次，1周內(nèi)逐漸加量，劑量可加至200～500 mg/d。②研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予rTMS治療，其中氯氮平用法用量與對(duì)照組相同，rTMS方法如下：針對(duì)陰性癥狀者，于患者左側(cè)顳葉外側(cè)區(qū)放置電極，頻率：15 Hz，15 min/次，單次刺激時(shí)間：維持2 s，每2次間隔時(shí)間為30 s，共刺激30次；針對(duì)陽(yáng)性癥狀者，于患者左側(cè)顳頂葉放置磁刺激儀電極，并于頭皮放置線圈，頻率：1 Hz，20 min/次，單次刺激時(shí)間：維持10 s，每2次間隔時(shí)間為3 s，共刺激10次；1～4周時(shí)5次/周，5～8周時(shí)2次/周。③兩組均連續(xù)治療8周，治療期間禁止服用其他抗精神病藥物。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床癥狀：以陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分評(píng)估患者治療前、治療8周后癥狀改善情況，該量表包括3個(gè)部分，即一般精神病理量表、陽(yáng)性量表和陰性量表，采用1～7分7級(jí)評(píng)定法，評(píng)分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重。②認(rèn)知功能：以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）[4]評(píng)估患者治療前、治療8周后認(rèn)知功能，該量表包括地點(diǎn)定向力、時(shí)間定向力、注意力及計(jì)算力、即刻記憶、視空間、延遲記憶及語(yǔ)言7個(gè)方面，共30項(xiàng)題目，評(píng)分范圍為0～30分，評(píng)分越低則認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。③生化指標(biāo)：治療前后取患者肘靜脈血3 mL，以3000 r/min轉(zhuǎn)速度離心處理10 min（離心半徑15 cm），取上清液放置-80 ℃冰箱儲(chǔ)存，以酶循環(huán)法測(cè)定血液中同型半胱氨酸（Hcy）含量，試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司；以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-10（IL-10）含量，試劑盒購(gòu)自廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司。④療效評(píng)估：治療8周后根據(jù)PANSS 評(píng)分評(píng)估兩組患者的臨床療效。⑤不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間出現(xiàn)惡心、嗜睡、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 療效評(píng)定 根據(jù)PANSS評(píng)分評(píng)估臨床療效。基本治愈：臨床癥狀基本消失，各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙恢復(fù)正常，PANSS評(píng)分降低≥75%；顯效：臨床癥狀及各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙均顯著改善，PANSS評(píng)分降低50%～74%；有效：臨床癥狀及各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙明顯好轉(zhuǎn)，PANSS評(píng)分降低 25%～49%；無(wú)效：臨床癥狀及各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙無(wú)改善或加重，PANSS評(píng)分降低＜25%。有效率=[基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)]/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者PANSS評(píng)分、MMSE評(píng)分比較 兩組患者治療后PANSS評(píng)分較治療前均降低，研究組降低更顯著（P＜0.05）；兩組患者治療后MMSE評(píng)分較治療前均提高，研究組提高更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者PANSS評(píng)分、MMSE評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者PANSS評(píng)分、MMSE評(píng)分比較（±s，分）

組別 n PANSS評(píng)分 MMSE評(píng)分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P研究組 42 81.55±7.10 43.48±6.15 67.595 0.001 13.42±3.70 22.78±4.14 16.619 0.001對(duì)照組 42 82.92±8.16 56.72±7.60 40.141 0.001 14.05±3.21 18.60±3.92 6.971 0.001 t 0.821 8.777 0.834 4.751 P 0.268 0.001 0.235 0.001

2.2 兩組患者生化指標(biāo)IL-10、Hcy水平比較 兩組患者治療前后IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后Hcy水平較治療前均降低，研究組降低更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)IL-10、Hcy水平比較（±s）

表2 兩組患者生化指標(biāo)IL-10、Hcy水平比較（±s）

組別 n IL-10(pg/mL) Hcy(μmoL·L-1)治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P研究組 42 3.98±0.67 3.56±0.65 0.746 0.335 20.22±5.10 12.96±2.34 12.891 0.001對(duì)照組 42 3.85±0.54 3.60±0.60 0.383 0.675 19.78±4.95 15.14±3.25 7.109 0.001 t 0.979 0.293 0.401 3.528 P 0.214 0.802 0.705 0.001

2.3 兩組患者療效比較 研究組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者療效比較 例(%)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于SCH的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多認(rèn)為與社會(huì)心理學(xué)、遺傳學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)等多方面因素有關(guān)，癥狀表現(xiàn)為退縮、孤僻、情感冷漠等陰性癥狀和興奮、妄想、幻覺(jué)等陽(yáng)性癥狀，因此類患者易出現(xiàn)傷人及自殘等行為，嚴(yán)重危害其身心健康及家庭、社會(huì)和諧。故及時(shí)采取規(guī)范的治療措施，可以緩解患者精神分裂癥狀，以防止發(fā)生不良事件。氯氮平為精神科常用的抗精神病藥物，該藥物對(duì)5-羥色胺受體、多巴胺有阻斷作用，且有促進(jìn)皮質(zhì)多巴胺釋放和抗組胺、抗a-腎上腺素受體作用[5]。但因SCH患者需長(zhǎng)期用藥治療，而長(zhǎng)期服用氯氮平可引發(fā)患者代謝紊亂、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，對(duì)患者機(jī)體造成不良影響，因此臨床多選擇聯(lián)合治療方案。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）為一種可調(diào)制神經(jīng)功能的新型技術(shù)，該技術(shù)屬于非侵入性操作，主要通過(guò)重復(fù)脈沖磁場(chǎng)作用于頭皮對(duì)腦區(qū)域進(jìn)行刺激產(chǎn)生興奮作用[6]。大腦左側(cè)顳葉外側(cè)區(qū)域是與患者認(rèn)知功能和陰性癥狀有關(guān)的區(qū)域，左側(cè)顳頂葉是與患者陽(yáng)性癥狀有密切關(guān)系的區(qū)域，通過(guò)rTMS刺激陰性和陽(yáng)性有關(guān)的這兩個(gè)區(qū)域可增強(qiáng)皮質(zhì)的代謝率和興奮性，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的重建有促進(jìn)作用，有利于提升患者的認(rèn)知功能。經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，將rTMS與氯氮平聯(lián)合使用，有助于改善患者陰性和陽(yáng)性癥狀，進(jìn)而提升臨床治療效果。經(jīng)數(shù)據(jù)觀察顯示，研究組患者的臨床治療總有效率高于對(duì)照組，提示rTMS聯(lián)合氯氮平治療難治性SCH可提升療效。同時(shí)，因難治性SCH病因尚不明確，臨床表現(xiàn)多樣，因癥狀的不同對(duì)治療方案的反應(yīng)和預(yù)后也有所不同，因此對(duì)難治療SCH的病情進(jìn)行合理的評(píng)估至關(guān)重要。本研究對(duì)兩組患者進(jìn)行PANSS評(píng)分、MMSE評(píng)分發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，研究組治療后PANSS評(píng)分相對(duì)較低，MMSE評(píng)分相對(duì)較高，提示針對(duì)以rTMS聯(lián)合氯氮平治療難治性SCH患者可有效緩解患者臨床癥狀，提高患者的認(rèn)知功能。

有研究表明[7]，SCH的發(fā)生發(fā)展與血清Hcy水平的升高有密切關(guān)系。Hcy是由蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基化過(guò)程所產(chǎn)生，該指標(biāo)可介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的形成，如5-羥色胺受體、多巴胺及膽堿等，且對(duì)多種抗凋亡蛋白表達(dá)有抑制作用，并加重氧化應(yīng)激反應(yīng)和誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，是引發(fā)SCH的重要原因。同時(shí)，Hcy為一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的建構(gòu)及正常發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重影響，參與SCH病情發(fā)展過(guò)程[8]。經(jīng)研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清Hcy水平均有不同程度降低，研究組降低更顯著，提示rTMS聯(lián)合氯氮平治療難治性SCH有助于降低同型半胱氨酸水平。近年來(lái)，在SCH的發(fā)病機(jī)制中炎癥反應(yīng)的作用備受臨床關(guān)注。血清IL-10為Th2細(xì)胞分泌的一種抗炎細(xì)胞因子，對(duì)Th1炎癥細(xì)胞因子有抑制作用，進(jìn)而抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展，而IL-10的含量與SCH患者病情發(fā)展存在一定關(guān)系[8]。經(jīng)研究觀察顯示，治療前后兩組生化指標(biāo)IL-10水平相比無(wú)顯著變化。結(jié)果提示rTMS聯(lián)合氯氮平對(duì)IL-10水平無(wú)明顯改善效果。此外，經(jīng)本研究觀察發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間僅少數(shù)患者發(fā)生輕微惡心、嗜睡及便秘情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)顯著性差異，主要為服用氯氮平所致，未采取對(duì)癥治療措施，停藥后癥狀自行緩解，可見(jiàn)本研究治療方案安全性較高，不會(huì)對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。

綜上所述，針對(duì)難治性SCH患者給予rTMS聯(lián)合氯氮平治療可進(jìn)一步提升臨床療效，改善患者臨床癥狀，提升認(rèn)知功能，減少血漿同型半胱氨酸含量，且該治療方案安全性高，值得臨床借鑒。