晶狀體內(nèi)Aβ1-42 濃度與老年性白內(nèi)障患者術(shù)后抑郁傾向的相關(guān)性

趙美一，閆 星，奚春花

抑郁是老年人生活中一種常見(jiàn)的情感障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致死亡，但其病因尚不十分清楚[1]。老年性白內(nèi)障患者術(shù)后抑郁的發(fā)生率較高，但癥狀隱匿，與阿爾茨海默病早期階段的臨床表現(xiàn)類(lèi)似，主要表現(xiàn)為情感低落[2, 3]?；颊叱Ｒ蜻^(guò)度關(guān)注和主動(dòng)要求治療軀體不適的癥狀，而否認(rèn)或忽視抑郁等情感障礙[3]。

老年性白內(nèi)障是指中老年開(kāi)始發(fā)生的晶狀體混濁，與衰老過(guò)程中晶狀體的氧化損傷、蛋白質(zhì)變性沉積等有關(guān)，其患病率隨年齡增長(zhǎng)明顯增高[4]。隨著氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡被打破，人體內(nèi)源性活性氧引起的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和DNA損傷開(kāi)始積累[5]。β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)是一種與細(xì)胞衰老和氧化損傷密切相關(guān)的蛋白。既往研究發(fā)現(xiàn)老年患者發(fā)生抑郁及認(rèn)知功能障礙與血清和腦脊液中Aβ1-42 濃度變化相關(guān)[6,7]，也有研究發(fā)現(xiàn)血清Aβ濃度與術(shù)后認(rèn)知功能障礙及抑郁無(wú)明顯相關(guān)性或僅在術(shù)后某一時(shí)間點(diǎn)有相關(guān)性[8,9]。腦脊液抽取操作難度大、創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，而血液受禁食水情況等影響大、濃度測(cè)定準(zhǔn)確性差。

目前暫無(wú)老年性白內(nèi)障患者術(shù)后抑郁傾向等情感障礙與晶狀體內(nèi)Aβ1-42濃度之間相關(guān)性的研究。本研究采取老年性白內(nèi)障患者的晶狀體進(jìn)行Aβ1-42濃度測(cè)定，標(biāo)本為手術(shù)中摘除拋棄的變性的晶狀體組織，探索老年性白內(nèi)障患者晶狀體內(nèi)Aβ1-42 濃度和術(shù)后抑郁傾向的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2021年1月1日至12月31日在我院行白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合人工晶狀體植入手術(shù)，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的、長(zhǎng)期居住于北京地區(qū)的老年性白內(nèi)障患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(2)首次行眼部手術(shù)；(3)年齡60～75歲，文化程度達(dá)到小學(xué)及以上教育水平，凝血機(jī)制正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肺功能差、伴糖尿病和高血壓、腦血管疾病或其他嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾?。?2)有雙眼失明、偏癱、失語(yǔ)、癡呆、認(rèn)知障礙及其他神經(jīng)、精神疾?。?3)患者及其家屬不同意參與該試驗(yàn)。本研究經(jīng)北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(TRECKY2013-011)，患者均獲得書(shū)面知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者一般資料，包括性別、年齡、手術(shù)眼別、工作地、居住地、受教育程度等；術(shù)前和術(shù)后1周進(jìn)行MMSE量表和患者健康問(wèn)卷(patient health questionnaire-9，PHQ-9)測(cè)試、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(auditory verbal learning test,AVLT)，如實(shí)記錄各項(xiàng)數(shù)據(jù)。眼科醫(yī)師在白內(nèi)障手術(shù)中剝離手術(shù)眼部分晶體組織，并收集保存于液氮中凍存待測(cè)Aβ1-42蛋白含量。所有評(píng)估工作由接受過(guò)培訓(xùn)的同一人完成。

1.2.1 MMSE 該量表是目前國(guó)際上使用最普遍的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一[10]。該量表包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、語(yǔ)言(復(fù)述、命名、理解指令)、計(jì)算、即時(shí)記憶與延遲記憶、結(jié)構(gòu)模仿等10個(gè)項(xiàng)目，耗時(shí)5～10 min。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)分30分，≤ 23分為認(rèn)知功能缺陷。輕度認(rèn)知損傷成績(jī)參考值：24～27分。

1.2.2 AVLT 檢查者仔細(xì)朗讀出12個(gè)詞語(yǔ)，每個(gè)詞語(yǔ)2 s，請(qǐng)受試者聽(tīng)完后立即回憶。在事先提醒需要回憶的情況下連續(xù)學(xué)習(xí)并回憶3次。詞語(yǔ)的選擇：12個(gè)詞語(yǔ)均為具體名詞，無(wú)同音字、無(wú)同形漢字、無(wú)假詞、詞語(yǔ)難度全部在小學(xué)課本范圍內(nèi)。選擇的12個(gè)詞語(yǔ)可分為3類(lèi)，每類(lèi)4個(gè)。記錄AVLT短時(shí)記憶分?jǐn)?shù)：3次回憶正確詞語(yǔ)數(shù)之和，滿(mǎn)分為36分。

1.2.3 PHQ-9 該量表是一個(gè)常用的自我評(píng)定抑郁狀態(tài)的工具，能夠簡(jiǎn)單、快速、有效、可靠地篩查和評(píng)估抑郁癥嚴(yán)重程度[11]。共有9個(gè)條目，包含愉快感喪失、心情低落、睡眠障礙、精力缺乏、飲食障礙、自我評(píng)價(jià)低、集中注意力困難、動(dòng)作遲緩、消極觀念等9個(gè)抑郁癥狀?；颊咝韪鶕?jù)最近2周內(nèi)自身實(shí)際情況進(jìn)行選擇，包括4個(gè)選項(xiàng)，每個(gè)選項(xiàng)的分值如下：完全不會(huì)=0分，有幾天=1分，一半以上的天數(shù)=2分，幾乎每天=3分，量表最高分值為27分。診斷標(biāo)準(zhǔn)：0～4分為無(wú)抑郁，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，15分以上為重度抑郁?；颊咝g(shù)后第7天的PHQ-9量表得分0～4分為無(wú)術(shù)后抑郁傾向，5分及以上為有術(shù)后抑郁傾向。

1.2.4 Aβ1-42 采用人Aβ1-42酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)晶狀體內(nèi)Aβ1-42蛋白的濃度，試劑盒由北京方程生物科技有限公司提供。所有樣本由專(zhuān)人負(fù)責(zé)檢測(cè)，一次完成。因既往無(wú)晶狀體內(nèi)Aβ1-42 濃度測(cè)定的相關(guān)報(bào)道，以本試驗(yàn)中測(cè)得的濃度中位數(shù)為界分組，即≤中位數(shù)為低濃度，>中位數(shù)為高濃度。中位數(shù)不受偏大和偏小數(shù)的影響，可以有效排除個(gè)別變動(dòng)較大數(shù)據(jù)的影響。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共80例患者進(jìn)入研究，排除MMSE量表≤23分(術(shù)前癡呆)17例，因術(shù)后失訪等其他各種原因無(wú)法完成測(cè)試者23例，最終入選40例。其中男16例(40%)，女24例(60%)；年齡60～75歲，平均(67.3±4.2)歲。患者晶狀體內(nèi)Aβ1-42蛋白濃度中位數(shù)為50.00 pg/ml，均數(shù)為58.14 pg/ml，標(biāo)準(zhǔn)差為17.65 pg/ml，最大值為111.37 pg/ml，最小值42.86 pg/ml，上下四分位數(shù)依次為60.89、46.45 pg/ml，以50 pg/ml分組，即≤50 pg/ml 為低濃度，>50 pg/ml為高濃度。術(shù)后7 d有抑郁傾向的有20例(50.0%)。有抑郁傾向的患者晶狀體內(nèi)Aβ1-42蛋白濃度[(67.78±20.31)pg/ml]明顯高于無(wú)抑郁傾向的[(48.51±5.68)pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.086，P<0.001)。

2.2 單因素Logistic回歸分析影響術(shù)后抑郁傾向的因素 晶狀體內(nèi)Aβ1-42 濃度(OR=16.000, 95% CI:3.398-75.345,P<0.001)與術(shù)后抑郁傾向有明確的相關(guān)性。性別、年齡、手術(shù)眼、工作地、居住地、MMSE得分、AVLT 得分與術(shù)后抑郁傾向之間均無(wú)顯著相關(guān)性(表1)。

表1 單因素Logistic回歸分析老年性白內(nèi)障影響術(shù)后抑郁傾向的因素

2.3 多因素Logistic回歸分析術(shù)后抑郁傾向的影響因素 晶狀體內(nèi)Aβ1-42 濃度為術(shù)后抑郁傾向的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)，而年齡、MMSE得分、AVLT 得分不是術(shù)后抑郁傾向的影響因素(P>0.05，表2)。

表2 基于多因素Logistic回歸分析老年性白內(nèi)障患者術(shù)后抑郁傾向的影響因素

3 討 論

本研究中老年性白內(nèi)障患者的術(shù)后抑郁傾向發(fā)生率高達(dá)50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。既往研究指出患有白內(nèi)障的老年人出現(xiàn)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高[12,13]，與我們的研究一致。此外，抑郁會(huì)促使老年性白內(nèi)障患者術(shù)后病情惡化，增高病死率[14]。老年性白內(nèi)障患者抑郁傾向發(fā)生率高可能與長(zhǎng)期視覺(jué)功能障礙，與外界封閉隔絕，與人交流減少有關(guān)[15]。此外眼科疾病造成的自理能力下降、治療費(fèi)用造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重等因素均有可能加劇老年患者的抑郁傾向。

既往研究中居住地為國(guó)內(nèi)農(nóng)村的人群抑郁傾向比例遠(yuǎn)大于城鎮(zhèn)，可能的原因包括農(nóng)村經(jīng)濟(jì)和信息不發(fā)達(dá)，子女對(duì)老年人的陪伴較少，老年人的體力負(fù)擔(dān)較重，同時(shí)農(nóng)村老年人心理健康知識(shí)欠缺，因而缺乏相應(yīng)的情感寄托與情緒疏解[16]。本研究中居住地與術(shù)后抑郁傾向發(fā)生率無(wú)顯著差異，可能由于樣本量較小、北京地區(qū)整體經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療水平較發(fā)達(dá)且城鄉(xiāng)發(fā)展較均衡。

MMSE量表的涵蓋項(xiàng)目全，具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，可以多維度了解患者心理狀態(tài)，沒(méi)有主觀因素干擾，患者配合度高[10]。本研究中，晶狀體內(nèi)Aβ1-42濃度>50 pg/ml的老年人群里，MMSE量表得分較低，其中居住地為農(nóng)村的患者所占的比例大于城鎮(zhèn)，可能的原因?yàn)檗r(nóng)村老年人文化水平較低，其計(jì)算能力及語(yǔ)言能力等較差。

近年來(lái)，有許多關(guān)于Aβ1-42與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究。Aβ1-42是Aβ的一個(gè)亞型，是β-和 γ-分泌酶水解淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)生成的一種多肽，大部分與伴侶蛋白分子結(jié)合，少數(shù)為游離狀態(tài)。生理狀態(tài)下，Aβ可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，可在血液和腦脊液等組織中被檢測(cè)出。APP、Aβ 蛋白酶、Aβ結(jié)合蛋白、Aβ 的寡聚化、Aβ的清除和跨血腦屏障等因素均會(huì)影響Aβ 的濃度。Aβ 沉積可導(dǎo)致血管壁淀粉樣變、血管硬化，甚至出血或形成血栓，并誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞過(guò)早凋亡。有研究報(bào)道，將 Aβ 注入動(dòng)物的大腦皮質(zhì)會(huì)導(dǎo)致組織變性、壞死[17]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，短期內(nèi)溶解狀態(tài)的Aβ可促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、提高神經(jīng)元的存活率，而沉積狀態(tài)的 Aβ會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮、變性，與衰老的哺乳類(lèi)動(dòng)物的大腦改變或阿爾茨海默病的病理變化相似[18]。

在人腦脊液和血液中，Aβ 聚集有神經(jīng)毒性作用[19]，還可以引發(fā)抑郁傾向癥狀，主要病理機(jī)制包括星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、血腦屏障的破環(huán)和微循環(huán)的變化等，從而引發(fā)情感低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退、自殺觀念和行為、疑病等一系列抑郁傾向癥狀[20,21]。

Aβ1-42 在阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[22,23]，它在阿爾茨海默病患者的腦斑塊中積累，而在外周血中濃度降低[7]。有研究報(bào)道血漿中Aβ1-42的濃度與老年抑郁癥患者的認(rèn)知和情感障礙之間也有顯著關(guān)聯(lián)性[24]。阿爾茨海默病常合并抑郁與老年性白內(nèi)障[25]。半數(shù)以上的老年性白內(nèi)障抑郁患者有焦慮和抑郁、緊張擔(dān)心，并出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)，如記憶力下降[2,3]，這些臨床癥狀與阿爾茨海默病非常相似。本研究結(jié)果顯示晶狀體內(nèi)Aβ1-42濃度(OR=16.000，95% CI:3.398～75.345，P<0.001)與術(shù)后抑郁傾向之間有顯著相關(guān)性。

本研究樣本量較小，主要原因?yàn)槿虢M標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格、大部分老年患者因存在高血壓等合并癥而被排除、老年患者溝通理解能力較差且伴視力受損對(duì)問(wèn)卷量表配合度較差。術(shù)后失訪的原因包括北京地區(qū)頻繁受疫情影響患者不能如期回訪、老年患者使用電子通訊設(shè)備線上回訪困難等。本研究為臨床探索性研究，缺乏對(duì)于術(shù)后長(zhǎng)期抑郁傾向的評(píng)估及缺少血液或腦脊液中Aβ濃度的對(duì)照研究，后續(xù)可能需行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究與探索。

總之，晶狀體內(nèi)Aβ1-42 濃度較高與老年性白內(nèi)障患者術(shù)后抑郁傾向之間有顯著相關(guān)性。