中國人群先天性白內(nèi)障危險因素的Meta分析

石麗娟，李 麗，石福艷，李滿梅，王 雪，吳志鴻

先天性白內(nèi)障是兒童常見的眼部疾病, 臨床上將出生后第1年發(fā)生的晶狀體部分或全部混濁稱為先天性白內(nèi)障[1]。先天性白內(nèi)障是造成嬰兒和兒童視力障礙和失明的主要原因，此病可以單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生。據(jù)流行病學調(diào)查研究顯示，目前全球有20萬兒童因先天性白內(nèi)障而失明[2,3]。先天性白內(nèi)障的病因多種多樣，但目前病因尚不清楚，遺傳因素和環(huán)境因素對先天性白內(nèi)障的發(fā)生有重要影響。本研究采用Meta分析方法探討先天性白內(nèi)障發(fā)生的影響因素，旨在為預防和降低先天性白內(nèi)障發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索CNKI、VIP、WanFang Data、Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫，收集從建庫至2021-11-30公開發(fā)表的有關(guān)先天性白內(nèi)障危險因素的文獻。中文檢索詞：先天性白內(nèi)障，危險因素；英文檢索詞：Congenital cataract、Pseudophakic eyes、congenitlctrct、risk factors。CNKI數(shù)據(jù)庫檢索式為：(主題=先天性白內(nèi)障)AND(主題=危險因素)；PubMed數(shù)據(jù)庫檢索式為：(((congenital cataract[Title/Abstract])OR(Pseudophakic eyes[Title/Abstract]))OR(congenitlctrct[Title/Abstract]))AND(risk factors[Title/Abstract])。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型為病例對照研究；(2)資料完整,能提取相關(guān)因素的OR值和95%CI，或通過其他數(shù)據(jù)能夠計算出來；(3)先天性白內(nèi)障影響因素及賦值表明確。排除標準：(1)病例報告、會議論文、摘要等文獻；(2)重復發(fā)表；(3)數(shù)據(jù)不準確、不完整、不清晰；(4)可靠性低、質(zhì)量較差的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 根據(jù)研究目的，提取先天性白內(nèi)障危險因素的OR值及95% CI。提取數(shù)據(jù)前制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取標準，由兩名研究者同時進行文獻閱讀并提取數(shù)據(jù)，對于有疑問的文獻，由所有作者商量后討論決定。采用紐卡斯爾-渥太華量表[4](Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入的文獻進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用 Review Manager 5.4軟件進行Meta分析。采用Q檢驗和I2對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，當納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2< 50% 時，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2≥50% 時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。計算兩組的合并OR值和95% CI，分析先天性白內(nèi)障的危險因素。同時計算納入數(shù)據(jù)的固定效應模型和隨機效應模型的OR值及其95% CI，對納入文獻進行敏感性分析，若兩種模型的OR值接近，則表明其穩(wěn)健性較好。采用漏斗圖對納入文獻的發(fā)表偏倚進行分析判斷。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及其特征 本研究按照檢索策略最初檢出相關(guān)文獻223篇，通過其他資料補充獲得0篇，根據(jù)納入與排除標準，篩選后最終納入6篇文獻[1,5-9]。其中中文文獻5篇，英文文獻1篇，納入文獻基本情況見表1。納入的6篇文獻中，累計病例650例，對照1353例。

表1 納入文獻基本信息及NOS評分

2.2 異質(zhì)性檢驗 納入的10個危險因素研究結(jié)果均不存在明顯的異質(zhì)性(I2均<50%)，因此本研究均采用固定效應模型進行Meta分析。

2.3 先天性白內(nèi)障危險因素Meta分析結(jié)果 對納入的6篇文獻進行先天性白內(nèi)障危險因素Meta分析，10個危險因素的合并OR值均有統(tǒng)計學意義(表2)。Meta分析研究結(jié)果顯示，影響先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素主要有家族遺傳史、孕期感染、出生后給氧治療等13個因素，其中家族遺傳史、患缺血缺氧性腦病、CRYAArs7278468 GT+TT等位基因、CRYABrs370803064 AA+GA等位基因及孕期服用藥物是影響先天性白內(nèi)障發(fā)生的重要因素。為進一步分析各因素的作用大小，本研究針對各因素分別繪制了森林圖，僅展示家族遺傳史森林圖(圖1)。

表2 中國先天性白內(nèi)障危險因素的Meta分析結(jié)果

圖1 家族遺傳史與中國人群先天性白內(nèi)障相關(guān)性的森林圖

2.4 敏感性分析 本研究所包含的10種先天性白內(nèi)障危險因素中，除了家族遺傳史外，其他因素的合并OR值及其95%CI完全一致(表3)。由此可知，本研究結(jié)果的穩(wěn)健性較好。

表3 中國先天性白內(nèi)障固定效應模型和隨機效應模型計算結(jié)果比較

2.5 發(fā)表偏倚分析 本研究對10個危險因素繪制了漏斗圖，通過分析漏斗圖的對稱性，判斷納入文獻的發(fā)表偏倚情況。研究結(jié)果表明，各危險因素的漏斗圖均基本對稱，表明納入的文獻無明顯發(fā)表偏倚，僅展示孕期感染的漏斗圖(圖2)。

圖2 孕期感染與中國先天性白內(nèi)障相關(guān)性的漏斗圖

3 討 論

先天性白內(nèi)障病因復雜，發(fā)病機制尚不十分清楚。許多研究表明，先天性白內(nèi)障除了與家族遺傳史和基因突變等有關(guān)外，還與孕期感染、孕期營養(yǎng)狀況不佳、孕期服用藥物、早產(chǎn)、低出生體重等人為可糾正因素有關(guān)。因此，探討研究影響先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素，特別是可糾正的人為影響因素，有針對性地進行一定干預措施，對先天性白內(nèi)障的有效防控具有現(xiàn)實意義。

本研究結(jié)果顯示，先天性白內(nèi)障與家族遺傳史有關(guān)。大約50%的先天性白內(nèi)障患者具有遺傳病因，此外，先天性白內(nèi)障通常為常染色體顯性遺傳，但在極少數(shù)情況下，也可能為常染色體隱性或X連鎖遺傳[1,10]。CRYAA基因單核苷酸多態(tài)性和CRYAB基因單核苷酸多態(tài)性是先天性白內(nèi)障的主要危險因素之一。先天性白內(nèi)障基因突變研究中已有超過40個基因位點被定位[11,12]。

本研究結(jié)果還顯示，出生后有過吸氧治療的患兒發(fā)生先天性白內(nèi)障的危險性是未接受吸氧治療患兒的5.50倍。Palmquist等[13]在研究過程中發(fā)現(xiàn)15例患者在高壓氧治療前，晶狀體核是清晰透明的，而在經(jīng)過高壓氧治療后，有7例發(fā)展為核性白內(nèi)障并伴有視力障礙。在這7例中，4例在6個月內(nèi)發(fā)生了白內(nèi)障，另外3例在一年內(nèi)發(fā)生了白內(nèi)障。由此可知，吸氧對先天性白內(nèi)障的發(fā)生影響較大，提醒我們對新生兒的給氧治療必須科學嚴謹。故對接受吸氧的患兒局部給予有效藥物干預研究，這對減少先天性白內(nèi)障的發(fā)生是一種行之有效的辦法，同時對接受過吸氧治療的患兒有必要進行一定時間的眼科隨訪。

母親孕期感染是先天性白內(nèi)障的主要危險因素之一，其原因可能與母親孕期的生活方式等有關(guān)。孕婦孕期與寵物同居可增高弓形蟲和單純皰疹(HSV)的感染率，進而增高了先天性白內(nèi)障的發(fā)病率[8]。此外，在懷孕期間感染風疹，尤其是妊娠12周前的感染，也可導致嚴重的出生缺陷，即先天性風疹綜合征[14]。本研究提示母親妊娠期營養(yǎng)狀況不佳也會引起先天性白內(nèi)障的發(fā)生。母親妊娠期營養(yǎng)狀況不佳導致先天性白內(nèi)障的原因可能為礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)和維生素等營養(yǎng)素的缺乏，其中低蛋白質(zhì)攝入可導致特定氨基酸缺乏，特別是煙酸、硫胺素和核黃素的缺乏，進而造成晶狀體無法維持其透明健康狀態(tài)[5,15]。

出生后發(fā)生缺血缺氧性腦病是導致先天性白內(nèi)障發(fā)生的主要危險因素之一。圍生期窒息是常見的造成新生兒損傷的病理因素，機體發(fā)生窒息缺氧后，將產(chǎn)生大量的氧自由基。大量氧自由基可造成晶狀體損傷，進而導致白內(nèi)障的發(fā)生[16]。進一步提示，對圍生期有窒息史的新生兒除了密切關(guān)注腦、心等重要組織器官的損傷外，還應注意檢查雙眼晶狀體的改變。妊娠期服用藥物可顯著提高新生兒發(fā)生先天性白內(nèi)障的危險性。

相關(guān)研究表明，妊娠期服用藥物，特別是水楊酸制劑、激素、四環(huán)素、抗凝劑等藥物可引起先天性白內(nèi)障的發(fā)生[5]。Eckstein等[17]也發(fā)現(xiàn)，使用墮胎藥等可導致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。由此可知，對育齡婦女進行有關(guān)懷孕期間使用藥物和藥物治療的健康教育很有必要。此外，本研究結(jié)果顯示，外周血血清補體C3水平下降為先天性白內(nèi)障的危險因素。補體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對維持機體免疫自穩(wěn)方面有重要作用。補體C3處于補體3條激活途徑的樞紐位置，同時是補體系統(tǒng)中含量最多的成分。補體C3水平的變化可引起組織或細胞的炎癥、免疫反應，從而導致晶狀體相關(guān)蛋白的變性，繼而引起先天性白內(nèi)障[9]，這與本研究結(jié)果一致。但也有研究表明，補體C3水平降低可能是先天性白內(nèi)障的繼發(fā)性結(jié)果[18,19]，故有關(guān)補體C3水平與先天性白內(nèi)障之間的關(guān)系有待進一步研究。

綜上所述，家族遺傳與基因突變、吸氧治療、母親孕期感染、妊娠期營養(yǎng)狀況不佳、出生后診斷為缺血缺氧性腦病、妊娠期服用藥物、早產(chǎn)與低出生體重及外周血血清補體C3水平下降為中國人群先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素。本研究尚存在一定的局限性，如由于先天性白內(nèi)障的發(fā)病率較低，不是所有的先天性白內(nèi)障患兒都需要手術(shù)，只有部分患兒需要手術(shù)治療，且先天性白內(nèi)障患兒手術(shù)技術(shù)要求較高，收治比較集中在眼科技術(shù)水平較高的醫(yī)院，病例覆蓋面較窄，故發(fā)表的論文較少，所能收集到的病例也有限。本Meta分析研究中僅納入了6篇文獻，共計病例650例，對照1353例；另外研究類型僅為病例對照研究等。因此，為深入分析先天性白內(nèi)障發(fā)生的危險因素，后期在條件允許的情況下，可考慮采用大型隊列研究對上述危險因素的作用大小及影響程度進行進一步證實。