淺談馬波沙星的研究進展

錢 淼，魏 培

（山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院，山東濰坊 261061）

馬波沙星（Marbofloxacin，MBF)是繼二氟沙星、恩諾沙星等之后的第三代動物專用喹諾酮類抗菌藥物，由瑞士羅氏公司創(chuàng)制，經(jīng)進一步開發(fā)，在1995年首次在英國上市，用于預(yù)防治療寵物貓狗細菌性疾病。目前已在多個國家上市使用[1-4]。因作用機理不同，馬波沙星不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，對紅霉素等的耐藥病原菌依然有效。已有研究表明，馬波沙星具有組織滲透力強，藥物在動物肺、胃腸道、呼吸道、乳房和子宮等組織可以實現(xiàn)高濃度滲透。馬波沙星目前已在國內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)用前景廣闊。該文從馬波沙星的物理化學(xué)性質(zhì)、制備方法、臨床應(yīng)用及含量測定方法等方面進行綜述，為未來深入開展其相關(guān)研究提供參考。

1 理化性質(zhì)

馬波沙星結(jié)構(gòu)式見圖1，為黃色或淡黃色結(jié)晶粉末，分子式C17H19FN4O4，分子量362.35，熔點為269℃，微溶于水，極微溶于乙醇[4]。

圖1 馬波沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 合成途徑及工藝改進

馬波沙星傳統(tǒng)制備工藝經(jīng)酰氯化、縮合、水解、環(huán)合等步驟反應(yīng)得到產(chǎn)物，總收率為32%[5-7]，工藝路線成熟，但所得產(chǎn)物色澤、純度較差，環(huán)合過程中需要使用易揮發(fā)致癌的甲醛，不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護。為了簡化制備工藝、減少制備環(huán)節(jié)、使制備操作簡單便利、提高收率并降低制備成本，鄒平等[8]利用苯并吡喃甲基肼解成環(huán)技術(shù)對關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段6,7-二氟-8-羥基（或氟)-1-（甲氨基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的進行研究開發(fā)。同時通過調(diào)節(jié)酸堿度對馬波沙星粗品進行純化，有效降低二聚雜質(zhì)的含量。這種技術(shù)方法首次在馬波沙星的生產(chǎn)工藝中避免了危險試劑的使用，極大提高了工藝的安全性，減少了三廢的產(chǎn)生，環(huán)保可行，總收率提高了50%以上。

馬波沙星在獸醫(yī)臨床應(yīng)用廣泛，但馬波沙星水溶性差，在水中溶解需加入大量助溶劑，長時間保存有效成分會緩慢下降，嚴重影響臨床使用。雖然馬波沙星難溶于水，但其成鹽后在水中溶解性良好。王慶福等[9]將馬波沙星粗品加入一定溫度的酸性水溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH 在3.0～4.0，保溫1～2.5h。反應(yīng)結(jié)束后加入固體吸附劑，攪拌混合，后經(jīng)過濾、濃縮、干燥即可。水溶性馬波沙星在水中溶解性好，適合制成多種水溶性制劑，增加多種給藥途徑，方便臨床用藥。

3 臨床應(yīng)用

馬波沙星在臨床上可以用于治療敏感菌導(dǎo)致動物呼吸道、消化道、泌尿道疾病及皮膚感染。對牛、羊及豬乳腺炎、胃腸道感染、呼吸道感染、子宮炎、無乳綜合征亦有療效；也被用于治療犬貓的深部及淺表層皮膚感染、上呼吸道感染、胃腸道感染與尿道感染；對于某些水生動物也具有良好的治療效果。

3.1 馬波殺星對豬病的防治

馬波沙星注射液（Marbox)目前在臨床上可以用于治療豬呼吸道綜合征（PRDC)、母豬子宮炎-乳腺炎-無乳綜合征（MMA)，馬波沙星對（MMA)病例中分離的一些特定的大腸桿菌、鏈球菌和葡萄球菌保持敏感性，采用馬波沙星注射療效確切且穩(wěn)定。馬波沙星在肺部藥物濃度較高，因此，也是治療豬呼吸道綜合征較有效的抗生素之一[7]，此外，由于對胸膜肺炎放線菌較敏感，試驗表明，馬波沙星對其最低抑菌濃度較低，也可用于胸膜肺炎放線菌的治療。馬波沙星對在臨床治療MMA 的病例中分離的50%的病原菌可以保持長期高度敏感，MM 臨床治愈較高。馬波沙星屬于典型的濃度依賴性抗生素，高劑量單次注射比低劑量多次注射的治療效果更好，且注射液偏酸性，豬注射后刺激疼痛的副作用低，當前非洲豬瘟疫情下，馬波殺星的濃度依賴性符合豬場減少操作，降低風(fēng)險的實際需要。

3.2 馬波沙星對牛羊疾病的防治

Thomas 等[8]對在比利時、英國、法國9 個農(nóng)場的180 頭有發(fā)熱和呼吸道疾病癥狀的反芻犢牛利用馬波沙星進行治療效果研究。結(jié)果表明，對牛、羊等反芻動物呼吸道疾病的治療，馬波沙星與替米考星治療效果相當，但起效更快，且注射部位耐受性更好。

3.3 馬波沙星對寵物疾病的防治

馬波沙星臨床上被用于治療犬貓的深部及淺表層皮膚感染、上呼吸道感染、胃腸道感染與尿道感染。

綠膿桿菌感染犬貓時最常見的癥狀是貓犬表皮或深部感染引起的膿皮癥及耳道炎，也可見貓、犬的呼吸道、尿路和血液感染等[9]。由于綠膿桿菌感染對多種臨床常用抗生素有天然耐藥性，臨床治療感染難度較大，經(jīng)高一丁等實驗，包括馬波沙星在內(nèi)的氟喹諾酮類藥物及頭孢類藥物可用作綠膿桿菌感染的首選用藥，對于犬的尿路感染，馬波沙星的殺菌速度明顯快于氨芐西林、頭孢氨芐、磺胺甲惡唑等抗菌藥物[10]。

3.4 馬波沙星對水產(chǎn)動物疾病的防治

馬波沙星在羅非魚體內(nèi)組織滲透能力很強，在其體內(nèi)廣泛分布。肌內(nèi)注射和口服給藥后，馬波沙星在羅非魚血漿中的消除半衰期明顯長于中華鱉，也明顯長于恩諾沙星（17.19h)、氧氟沙星（7.74h)和諾氟沙星（16.42h)，由于藥物在動物體內(nèi)代謝消除規(guī)律比較復(fù)雜，開展有針對性的藥動學(xué)研究非常必要[11-13]。

通過口灌馬波沙星后進行藥物殘留研究，結(jié)果顯示，在低溫條件下麻保沙星的消除較高溫條件慢，為確保食品安全，建議休藥期在較低溫度15℃條件下不低于68h，在較高溫度25℃條件下不低于30h。

Poapolathep 等研究了馬波沙星在綠海龜體內(nèi)的藥代動力學(xué)，采集綠海龜血樣168h 后，利用液液萃取法提取血漿中的MBF，經(jīng)高效液相法檢測含量，表明綠海龜MBF 的整體消除速率較慢。

3.5 其他

研究表明，馬波沙星在通過口服給藥治療日本鵪鶉易感細菌感染時，達諾沙星或馬波沙星的抗菌性優(yōu)于恩諾沙星。還有研究表明，馬波沙星對家蠶主要細菌具有防治效果。試驗結(jié)果顯示，馬波沙可以防治家蠶細菌性敗血病[14]。

4 馬波沙星應(yīng)用劑型

目前國內(nèi)已進行了相關(guān)研究，以馬波沙星片劑溶出度、適口性、藥物含量為主要指標，通過試驗篩選出原輔料的最佳配比及工藝參數(shù)，制備工藝簡單，成本低廉，制備的片劑解決了寵物喂藥難及寵物藥品昂貴的問題。

馬波沙星的水溶液穩(wěn)定性較好，通過對母豬分別肌肉注射和靜脈注射馬波沙星，結(jié)果表明，馬波沙星吸收較迅速、消除較緩慢。

5 馬波沙星的含量檢測

對馬波沙星的藥物含量進行檢測的方法手段目前包括檢測馬波沙星具有特異性和靈敏度高的酶聯(lián)免疫檢測法；檢測馬波沙星核心部分喹啉結(jié)構(gòu)的熒光分光光度法[15]；以膠體金作為示蹤標志物應(yīng)用于抗原抗體的膠體金免疫層析技術(shù)；分析速度、靈敏度及分離度高于高效液相色譜的超高液相色譜法[16]。

6 小結(jié)

從應(yīng)用研究結(jié)果可以看出，馬波沙星組織滲透力較強，無明顯生殖和遺傳毒性且安全劑量范圍寬。此外，馬波沙星還具有抗菌譜廣、給藥方便，抗菌性強的特點，屬目前較先進的動物專用氟喹諾酮類抗生素。同時，長期使用喹諾酮類藥物也會產(chǎn)生耐藥性包括交叉耐藥性因此，針對這一現(xiàn)狀，開發(fā)更新更有效的獸用喹諾酮類藥物，取代已顯出并日益加重耐藥性包括交叉耐藥性的喹諾酮類藥，是必然趨勢。為確保用藥時安全有效，針對細菌體外抗菌活性的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)定期更新抗菌藥。為了達到延緩抗藥耐藥性的目的，可以優(yōu)先選擇抗菌譜窄的藥物并避免頻繁換藥。