DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類聯(lián)合用藥的有效性和安全性Meta分析

王佳茜，江雪欣，劉萬卉

（1.煙臺市食品藥品檢驗檢測中心，山東 264003；2.煙臺大學(xué)，山東 264003）

糖尿病是以慢性高血糖為主的一組異質(zhì)性代謝性疾病［1］，是由于胰島素分泌不足或胰島素生理缺陷所導(dǎo)致。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國的糖尿病患病率約為9.7%［2］，由于無法從根本上治愈，一旦患者患上該病，通常需要終生服藥或與注射胰島素相伴，無論對于家庭抑或社會經(jīng)濟成本都非常昂貴［3］。因此，如何預(yù)防糖尿病發(fā)生以及研制出合理高效的糖尿病治療藥物成為全世界專家學(xué)者們愈來愈關(guān)注的問題。DDP-4抑制劑是一種具有新型作用機制的糖尿病治療藥物，可阻止胰高血糖素樣肽（GLP-1）裂解，促進胰島細(xì)胞分泌胰島素，參與體內(nèi)血糖的穩(wěn)定調(diào)節(jié)，并可使得糖化血紅蛋白水平下降，達(dá)到較好的控制血糖效果。吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，可降低外周組織及肝臟的胰島素抵抗，增加葡萄糖利用率，目前已成為治療糖尿病最多使用的藥物之一［4］。DPP-4抑制劑與吡格列酮藥理作用機制不同，臨床考慮兩者單用均未達(dá)到理想降糖效果情況下，聯(lián)合用藥可達(dá)到更好的降糖效果。本研究采用Meta分析方法，對DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療糖尿病的有效性和安全性進行綜合評價，以期為臨床合理治療提供科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以alogliptin、dutogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin、vildagliptin、gliptins、DPP-4 in hibitor、pioglitazone、rosiglitazone、thiazolidinedione、奧格列汀、阿格列汀、西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、吡格列酮、羅格列酮、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索日期2005年5月10日—2021年7月31日，檢索文獻的方法主要包括電子數(shù)據(jù)庫查找、手工檢索和必要時聯(lián)系作者，各個數(shù)據(jù)庫所采用的檢索策略大致相似。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機對照試驗；②研究對象為2型糖尿病患者，年齡、病程及種族不限制；③年齡>18歲，隨訪時間≥12周；④無急性和慢性感染存在者；⑤以糖化血紅蛋白為主要療效評價指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機對照組試驗者、動物實驗、醫(yī)療器械臨床試驗；②綜述；③重復(fù)收錄的文獻；④藥物過敏者；⑤嚴(yán)重心腦血管、肝腎功能障礙者。

1.3 干預(yù)措施 試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類（劑量、劑型和用法不限制），對照組采用噻唑烷二酮類或安慰劑+噻唑烷二酮類治療（劑量、劑型和用法不限制），兩組在基線水平無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為HbAlc水平，次要指標(biāo)為FPG、HOMA-IR、TC、TG、低血糖發(fā)生率、水腫發(fā)生率。

1.5 數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評價2名研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，閱讀獲得的文獻的標(biāo)題和摘要進行初步篩選，將明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻排除，重新篩選可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻全文，以確定是否納入，然后2名研究者進行交叉核對，如有分歧，可討論解決或由第三方?jīng)Q定。采用Excel建立數(shù)據(jù)提取表來提取納入文獻的信息和數(shù)據(jù)，提取資料的內(nèi)容包括文獻的第一作者、發(fā)表年份、隨訪時間、樣本量、一般人口學(xué)資料、試驗組和對照組藥物、結(jié)局變量和質(zhì)量評價等級等。

1.6 納入文獻的質(zhì)量評價 參考ONSORT聲明修訂版［5］和Cochrane系統(tǒng)評價手冊，本次研究的文獻質(zhì)量評價包括隨機方法、隨機隱藏、盲法、退出或失訪、意向性分析五個方面。由2名評價員分別對納入文獻進行質(zhì)量評價，評價過程獨立完成，對于存在的分歧，經(jīng)兩人討論或咨詢專家達(dá)成一致意見。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法Meta分析使用Cochrane Collaboration Network提供的RevMan 5.3軟件進行，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計數(shù)數(shù)據(jù)用相對危險度（RR）和95%CI表示。納入研究結(jié)果間異質(zhì)性用I2和P值進行檢驗，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。如果研究之間的統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性良好（P>0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如果存在統(tǒng)計異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），則可以使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻納入檢索結(jié)果 根據(jù)本研究制定的檢索策略，初步檢索共獲得1 216篇有關(guān)噻唑烷二酮類、DDP-4抑制劑治療2型糖尿病的文獻，經(jīng)閱讀文題、摘要和全文進行篩選，排除與本系統(tǒng)評價明顯無關(guān)的文獻后有127篇，復(fù)篩后初步納入21篇文獻，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進一步閱讀全文最終納入分析的隨機對照試驗研究為14項，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 meta分析的文章選擇圖

2.2 納入研究的基本特征分析 納入14篇文獻，涉及3135例患者，試驗組為1 673例，對照組為1 462例，其中最大樣本量為261例，最小樣本量為14例。納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入本次Meta分析14項研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

2.3 療效指標(biāo)

2.3.1 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者HbAlc水平的影響 納入的14項研究中報道DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組治療后的HbAlc水平變化，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=71%，P＜0.000 01，認(rèn)為研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示說明DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組在降低HbAlc水平方面顯著優(yōu)于單藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.68，95%CI為-0.74~-0.61，P＜0.000 01），見圖2。

圖2 DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類對糖尿病患者HbAlc水平的影響

2.3.2 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者FPG水平的影響 納入的11項研究中報道DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組治療后FPG水平變化，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=74%，P＜0.000 1，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組在降低FPG水平方面顯著優(yōu)于單藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-13.69，95%CI為-16.44~-10.95，P＜0.000 01），見圖3。

圖3 DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類對糖尿病患者FPG水平的影響

2.3.3 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者TC的影響 共4項隨機對照組試驗報道了對TC的影響進入最終的Meta分析，進行異質(zhì)性檢驗得到I2=75%，P=0.007，表明研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示DPP-4抑制劑+吡格列酮治療在對TC影響與單藥組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-5.58，95%CI為-10.24~-0.91，P=0.02），見圖4。

圖4 DPP-4抑制劑聯(lián)合吡格列酮對糖尿病患者TC的影響

2.3.4 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者TG的影響 共4項隨機對照組試驗報道了對TG的影響進入最終的Meta分析，進行異質(zhì)性檢驗得到I2=64%，P=0.04，表明研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示DPP-4抑制劑+吡格列酮治療在對TG影響與單藥組比較，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-5.38，95%CI為-12.43~1.68，P=0.14），見圖5。

圖5 DPP-4抑制劑聯(lián)合吡格列酮對糖尿病患者TG的影響

2.3.5 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者HOMA-IR的影響 共4項隨機對照組試驗報道了對HOMA-IR的影響進入最終的Meta分析，進行異質(zhì)性檢驗得到I2=72%，P=0.01，表明研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組治療在降低HOMA-IR水平方面與單藥組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.66，95%CI為-0.84~-0.48，P＜0.000 01），見圖6。

圖6 DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類對糖尿病患者HOMA-IR的影響

2.3.6 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者低血糖發(fā)生率的影響 共7項隨機對照組試驗報道了患者低血糖發(fā)生率的情況，進行異質(zhì)性檢驗得到I2=0%，P=0.68，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組治療在對低血糖發(fā)生率影響與單藥組比較，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.92，95%CI為0.61~1.37，P=0.67），見圖7。

圖7 DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類對糖尿病患者低血糖發(fā)生率的影響

2.3.7 兩藥聯(lián)用對糖尿病患者水腫發(fā)生率的影響 共5項隨機對照組試驗報道了患者水腫發(fā)生率的情況，進行異質(zhì)性檢驗得到I2=0%，P=0.99，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示DPP-4抑制劑聯(lián)合吡格列酮治療在對水腫發(fā)生率影響與單藥組比較，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.72，95%CI為0.45~1.14，P=0.16），見圖8。

圖8 DPP-4聯(lián)合吡格列酮對糖尿病患者水腫發(fā)生率的影響

3 討論

3.1 主要指標(biāo)影響的分析HbAlc是長期控制血糖和評價降糖效果的有效監(jiān)測指標(biāo)，其反映了近2~3個月的平均血糖水平，也是糖尿病并發(fā)癥的高危因素，其水平升高與糖尿病患者大、微血管并發(fā)癥密切相關(guān)。目前，許多臨床研究表明，糖尿病患者的血糖控制水平與其慢性并發(fā)癥密切相關(guān)，在維持血糖正常的情況下，建議將HbAlc水平控制在7%以下，可有效降低發(fā)生大血管事件的風(fēng)險。本研究以HbA1c為主要觀察指標(biāo)，DDP-4抑制劑+噻唑烷二酮類組在降低HbAlc水平方面顯著優(yōu)于安慰劑對照組或單藥組。DDP-4抑制劑降低HbAlc水平主要是通過抑制腎小管對葡萄糖的再吸收，從而促進尿糖的排泄，降低血糖水平［20］。DDP-4抑制劑聯(lián)合吡格列酮可有效阻止內(nèi)源性GLP-1降解，增強胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，降低血糖水平，其作用機制為降低患者胰島素抵抗性，增強胰島素作用。

3.2 次要指標(biāo)影響的分析 在降低FPG方面DDP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類組在降低FPG水平方面顯著優(yōu)于安慰劑對照組或單藥組，說明DDP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類可改善FPG水平和HOMA-IR。有學(xué)者通過研究觀察阿格列汀聯(lián)合吡格列酮對2型糖尿病患者β細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，治療后患者空腹及餐后狀態(tài)下胰島素分泌量均明顯增加，進而證實了其改善HOMA-IR和胰島β細(xì)胞的功能［21］。研究結(jié)果顯示，DDP-4抑制劑除能明顯改善糖尿病患者血糖水平外，還具有減少氧化應(yīng)激、延緩糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥進展的作用，也可能是吡格列酮能使脂肪組織葡萄糖氧化向脂肪轉(zhuǎn)化增加，在轉(zhuǎn)化過程中能有效降低脂肪組織中的巨噬細(xì)胞及炎癥因子的表達(dá)水平所致。除此之外，聯(lián)合用藥還可改善TC水平，但對于TG方面沒有顯著性改善。

3.3 不良事件發(fā)生率的分析 噻唑烷二酮類藥物治療糖尿病存在副作用，如低血糖和體重增加，該類藥物與不良反應(yīng)少的DPP-4抑制劑聯(lián)合使用以獲得更好的降血糖效果。在12～24周的治療期內(nèi)，患者均能很好地耐受DPP-4抑制劑和吡格列酮的聯(lián)合治療。DPP-4抑制劑與吡格列酮聯(lián)合治療和吡格列酮單藥治療之間的低血糖發(fā)生率（相對危險度RR=0.92，95%CI為0.61~1.37，P=0.67）及水腫事件發(fā)生率（RR=0.72，95%CI為0.45~1.14，P=0.16）均無差異，說明聯(lián)合治療并未增加不良事件的發(fā)生率。總體而言，組合療法耐受性更好，不良事件發(fā)生率低。

3.4 與前期Meta分析 研究成果的比較前期Meta分析發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類聯(lián)合治療在HbAlc和FPG水平上均優(yōu)于噻唑烷二酮類單藥治療，安全性分析顯示，即使是低血糖的不良事件，聯(lián)合治療的耐受性也很好，但納入的研究隨訪時間較短，且缺乏與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點指標(biāo)的報道。本次研究較前期分析規(guī)模更大，納入研究較多，隨訪時間較長，且本次研究納入阿格列汀、西格列汀、維格列汀、利格列汀四種DPP-4抑制劑，與吡格列酮、羅格列酮兩種噻唑烷二酮類藥物，種類比起前期分析有所擴展，詳細(xì)分析了各個藥物聯(lián)合使用對HbAlc、FPG、HOMA-IR及血脂水平的影響，全方面系統(tǒng)的評價了DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物對糖尿病的有效性和安全性。

總之，有效性方面，DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物可有效降低2型糖尿病患者HbAlc、FPG、HOMA-IR和TC的水平，臨床效果顯著。安全性分析顯示，即使在低血糖、水腫發(fā)生率的不良事件中，聯(lián)合治療也具有良好的耐受性。但是基于現(xiàn)有研究的局限性，降低了結(jié)論的可靠性，建議今后應(yīng)開展更多高質(zhì)量、嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計、大樣本、多中心隨機雙盲對照試驗，并對2型糖尿病的中醫(yī)藥相關(guān)療效指標(biāo)和終點臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，如不良心血管事件的發(fā)生率、死亡率等進行研究，為DDP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮治療2型糖尿病的療效和安全性提供證據(jù)支持。