康柏西普與雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞 繼發(fā)黃斑水腫患者的臨床對比研究

宋 林

（興化市人民醫(yī)院眼科，江蘇 泰州 225700）

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞是由于視網(wǎng)膜分支靜脈處血管被血栓堵塞而導(dǎo)致視網(wǎng)膜出現(xiàn)局限性的缺血性改變，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈回流出現(xiàn)障礙，使視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域發(fā)生水腫，而黃斑區(qū)是中心視覺的主要部位，一旦出現(xiàn)水腫則會導(dǎo)致患者視力下降，嚴(yán)重者甚至?xí)旅1]。目前，臨床上對于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療，多采取玻璃體腔注射抗新生血管藥物以減輕黃斑水腫，恢復(fù)視力水平。雷珠單抗和康柏西普均為目前臨床常用的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的藥物，其中雷珠單抗能夠與VEGF的異構(gòu)體進(jìn)行緊密結(jié)合，從而達(dá)到抑制新生血管生成及防止血管滲漏的效果[2]。康柏西普能夠阻斷由VEGF介導(dǎo)的信號傳遞，抑制病變新生血管的生長，對于黃斑病變同樣也具有較好療效[3]。以上兩種藥物在既往臨床應(yīng)用中均曾用于治療各種原因所導(dǎo)致的黃斑水腫，且均具有較好的臨床療效[4]，但用于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療中兩者療效誰更優(yōu)越有待進(jìn)一步的研究。因此本研究旨在探討康柏西普與雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取興化市人民醫(yī)院2020年1月至2021年12月收治的60例視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各30例。對照組患者中男性17例，女性13例；年齡45～73歲，平均（59.34±5.21）歲；病程1～4個月，平均（2.65±0.51）個月。觀察組患者中男性16例，女性14例；年齡44～74歲，平均（60.61±5.47）歲；病程1～5個月，平均（2.73±0.64）個月。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《視網(wǎng)膜靜脈阻塞的診斷及治療》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；均為單眼發(fā)病者；未合并有其他眼部疾病者；既往無眼部手術(shù)史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：有玻璃體切除史者；合并有重要器官嚴(yán)重疾病者；合并有惡性腫瘤者；免疫功能低下或障礙者等?；颊呒凹覍倬栽讣尤氡狙芯坎⒑炇鹬橥鈺冶狙芯拷?jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對照組患者使用雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號SJ20170004，規(guī)格：10 mg/mL，每瓶裝量0.2 mL）進(jìn)行治療，注射前3 d使用左氧氟沙星滴眼液（沈陽興齊眼藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203593，規(guī)格：0.4 mL∶1.952 mg）進(jìn)行抗感染治療，4次/d；注射當(dāng)天以鹽酸丙美卡因滴眼液 （s.a ALCON-COUVREUR n.v，注冊證號HJ20160133，規(guī)格：15 mL∶75 mg）進(jìn)行表面麻醉，麻醉生效后使用0.9%氯化鈉溶液對眼瞼進(jìn)行沖洗，并使用開瞼器進(jìn)行開瞼，于患者患眼距離角鞏膜緣3.5～4.0 mm的顳下部位進(jìn)行垂直穿刺注射，確保針頭位于玻璃體腔內(nèi)，0.05 mL/次，注射完畢后以抗生素眼膏包扎眼部。觀察組患者則使用康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：10 mg/mL，0.05 mL/支）進(jìn)行治療，注射前操作及注射方法同對照組，0.05 mL/次。兩組患者均依據(jù)治療后1個月復(fù)診情況決定是否重復(fù)注射。重復(fù)注射的標(biāo)準(zhǔn)：①光學(xué)相干斷層掃描檢查顯示黃斑存在水腫；②黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）較上次隨訪時增加≥ 100 μm；③CMT下降不明顯。兩組患者均持續(xù)隨訪6個月。

1.3 觀察指標(biāo)①視力改善有效率。使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量兩組患者治療后1、3、6個月視力情況，患者檢測結(jié)果較治療前檢測結(jié)果對比增加≥ 2行為視力提高；患者檢測結(jié)果較治療前檢測結(jié)果對比減少≥ 2行為視力下降；視力檢測結(jié)果在視力提高與視力下降之間即為視力穩(wěn)定[6]。視力有效率=（視力提高例數(shù)+視力穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②CMT。使用光相干斷層掃描儀 Cirrus HD-OCT[卡爾蔡司（上海）管理有限公司，型號：5 000]對患者治療前及治療后1、3、6個月CMT進(jìn)行檢測。③最佳矯正視力（BCVA）。使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測量兩組患者治療前及治療后1、3、6個月BCVA水平，記錄時轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)（LogMAR）視力值。④視網(wǎng)膜外核層厚度（ONLT）、光感受器層厚度（PLT）。使用光相干斷層掃描儀Cirrus HD-OCT對患者治療前及治療后1、3、6個月ONLT、PLT進(jìn)行檢測。⑤注射次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生情況。記錄兩組患者注射次數(shù)及隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括眼壓過高、球結(jié)膜下出血、眼內(nèi)炎。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，兩組間比較行χ2檢驗(yàn)，多時間點(diǎn)比較行χ2趨勢檢驗(yàn)；計量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)，組內(nèi)多時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者視力改善有效率比較對照組患者治療后1周及1、3、6個月視力改善有效率分別為56.67%（17/30）、 60.00%（18/30）、66.67%（20/30）、73.33%（22/30）；觀察組患者治療后1周及1、3、6個月視力改善有效率分別為 60.00%（18/30）、63.33%（19/30）、73.33%（22/30）、83.33%（25/30）。治療后1周及1、3、6個月，兩組患者視力改善有效率呈逐漸升高趨勢，但兩組間經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.069、0.071、0.317、0.084，均P＞0.05）。

2.2 兩組患者CMT比較與治療前相比，治療后1、3、6個月兩組患者CMT呈逐漸降低趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但各時間點(diǎn)兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者CMT比較( μm， ±s )

表1 兩組患者CMT比較( μm， ±s )

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后1個月比，#P＜0.05；與治療后3個月比，△P＜0.05。CMT：黃斑中心視網(wǎng)膜厚度。

組別 例數(shù) 治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月對照組 30 645.78±74.96 365.41±57.36* 256.41±38.31*# 234.41±29.25*#△觀察組 30 642.35±78.52 352.74±58.14* 247.63±35.67*# 225.45±27.63*#△t值 0.173 0.850 0.919 1.220 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組患者LogMAR視力值比較與治療前相比，治療后1、3、6個月兩組患者LogMAR視力值呈逐漸降低趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但各時間點(diǎn)兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者LogMAR視力值比較( ±s)

表2 兩組患者LogMAR視力值比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05，與治療后1個月比，#P＜0.05，與治療后3個月比，△P＜0.05。LogMAR：最小分辨角對數(shù)。

組別例數(shù) 治療前治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月對照組30 0.53±0.12 0.41±0.10* 0.30±0.07*# 0.13±0.04*#△觀察組30 0.55±0.11 0.42±0.09* 0.29±0.06*# 0.12±0.03*#△t值 0.673 0.407 0.594 1.095 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組患者PLT、ONLT比較與治療前相比，治療后1、3、6個月兩組患者PLT值呈逐漸升高趨勢，ONLT值呈逐漸降低趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者PLT、ONLT比較( μm， ±s )

表3 兩組患者PLT、ONLT比較( μm， ±s )

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后1個月比，#P＜0.05；與治療后3個月比，△P＜0.05。PLT：光感受器層厚度；ONLT：視網(wǎng)膜外核層厚度。

組別 例數(shù) PLT ONLT治療前 治療后1個月治療后3個月治療后6個月 治療前 治療后1個月治療后3個月 治療后6個月對照組 30 58.34±5.25 72.37±7.46* 82.48±8.25*# 90.41±8.85*#△412.36±54.66 314.42±42.83*265.78±34.64*# 225.63±34.59*#△觀察組 30 58.17±5.08 73.42±7.13* 83.57±8.31*# 91.26±8.47*#△415.84±52.74 311.37±41.69*261.31±32.86*# 221.41±32.56*#△t值 0.127 0.557 0.510 0.380 0.251 0.279 0.513 0.487 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.5 兩組患者注射次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生情況比較觀察組患者注射次數(shù)顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間并發(fā)癥總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者注射次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生情況比較

3 討論

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞是由于各種原因形成的血栓堵塞視網(wǎng)膜內(nèi)分支靜脈所致，而視網(wǎng)膜內(nèi)局部缺血缺氧又會刺激視網(wǎng)膜產(chǎn)生新生血管，但新生血管極易發(fā)生破裂，從而發(fā)生出血、水腫及滲出，進(jìn)一步累及黃斑區(qū)域，對患者視力產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

雷珠單抗能夠與VEGF-A進(jìn)行緊密結(jié)合，阻礙VEGF在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面與其受體結(jié)合，從而阻止血管內(nèi)皮增生，減少視網(wǎng)膜滲液釋放，達(dá)到促進(jìn)滲液吸收和消除水腫的目的[7]。康柏西普是VEGF受體 - 抗體重組融合蛋白，不僅可以阻斷VEGF-A的所有亞型，還可以阻斷VEGF-B和胎盤生長因子（PIGF），其作用范圍相對更廣[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后1周及1、3、6個月，兩組患者視力有效率呈逐漸升高趨勢；與治療前相比，治療后1、3、6個月兩組患者LogMAR視力值、CMT、ONLT呈逐漸降低趨勢；PLT呈逐漸升高趨勢，但以上所有數(shù)據(jù)兩組間經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者使用雷珠單抗和康柏西普均能夠減少CMT、ONLT厚度，并增加PLT厚度，提高不同時間點(diǎn)最佳矯正視力，從而改善患者視力。劉竟慧等[9]研究者同樣對視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者進(jìn)行了相似研究，本研究結(jié)果顯示，采用康柏西普與雷珠單抗進(jìn)行治療的臨床總有效率分別為87.50%、75.00%，兩種藥物均能夠在一定程度上改善視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者視力水平，兩組患者臨床療效相比無顯著差異。

由于血栓所引起視網(wǎng)膜分支靜脈堵塞會導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)血液與氧氣供應(yīng)不足，為保證足夠的供血供氧，視網(wǎng)膜會自發(fā)促進(jìn)新血管的生成，而這種新生血管是從正常血管中延伸出來的新的螺旋形毛細(xì)血管，不僅會迅速發(fā)展，還容易破裂引起出血，進(jìn)而對黃斑區(qū)域造成影響，以致于患者視力降低，因此使用藥物抑制視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管的生成對于患者視力恢復(fù)具有重要意義[10]。但雷珠單抗與康柏西普均需要進(jìn)行眼內(nèi)注射來抑制眼內(nèi)新生血管的形成，而玻璃體是人體中最為脆弱的器官之一，操作中稍有不慎即會導(dǎo)致眼球受損，從而損害患者視力，即使操作醫(yī)師較為熟練，長期重復(fù)地將藥物注射至玻璃體內(nèi)仍舊有可能導(dǎo)致眼壓升高，從而增加青光眼風(fēng)險，且雷珠單抗和康柏西普均只能在一定時間內(nèi)抑制液體滲漏，作用時間較短，其中雷珠單抗的半衰期相對更短，藥物代謝速度較快，為保證治療效果，需要反復(fù)多次注射[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者注射次數(shù)顯著少于對照組；兩組間并發(fā)癥總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明康柏西普與雷珠單抗應(yīng)用于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者中均較為安全，但康柏西普注射次數(shù)更少，能夠在一定程度上緩解眼壓增高的風(fēng)險，與林國喬等[12]研究結(jié)果較為 相似。

綜上，康柏西普與雷珠單抗應(yīng)用于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者均可提高治療效果，改善患者視力，但康柏西普注藥次數(shù)少于雷珠單抗，更值得臨床推廣。