氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎的 效果和安全性分析

杜志宏

（南京市高淳人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，江蘇 南京 211300）

真菌性外耳道炎是耳鼻咽喉科較為常見(jiàn)的一種耳部疾病，是由于真菌感染到外耳道所引起的疾病，常因外耳道內(nèi)、鼓室內(nèi)潮濕等原因引起，常見(jiàn)癥狀為外耳道不適、脹痛或奇癢，且由于真菌大量繁殖，堆積形成團(tuán)狀分泌物阻塞外耳道引起阻塞感，而鼓膜受侵患者可伴有聽(tīng)覺(jué)障礙、耳鳴或眩暈等癥狀[1]。硝酸咪康唑是人工合成的咪唑類(lèi)衍生物，是一種廣譜抗真菌藥物，其能夠有效殺滅真菌，抑制真菌生長(zhǎng)，可應(yīng)用于真菌性外耳道炎疾病的治療，但由于真菌性疾病較為頑固，治療周期長(zhǎng)，單用一種抗真菌藥物進(jìn)行治療，其效果不能達(dá)到理想狀態(tài)[2]。氟康唑?qū)Π咨钪榫?、大小孢子菌等均具有較強(qiáng)的抗菌作用，在使用時(shí)可將其直接注入患者的外耳道，從而達(dá)到抑制真菌生長(zhǎng)繁殖，加快耳部炎癥消退的作用[3]。本研究旨在探討氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎的效果和安全性及對(duì)患者炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年2月南京市高淳人民醫(yī)院收治的108例真菌性外耳道炎患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（54例）、觀察組（54例）。對(duì)照組患者中男性26例，女性28例；年齡28～66歲，平均（43.59±1.45）歲；病程2～8個(gè)月，平均（4.28±1.48）月。觀察組患者中男性24例，女性30例；年齡27～69歲，平均（43.17±1.56）歲；病程2～8個(gè)月，平均（4.41±1.16）月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《耳鼻咽喉科疾病診治》[4]中有關(guān)真菌性外耳道炎的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；有外耳道瘙癢、耳內(nèi)悶脹感者；經(jīng)外耳道分泌物涂片培養(yǎng)后可見(jiàn)孢子或菌絲者；檢查外耳道深部附著灰白色或煙黑色絨毛狀或粉末狀物質(zhì)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并中耳炎或鼓膜穿孔者；嚴(yán)重免疫功能缺陷者；妊娠期或哺乳期婦女；治療前2周曾使用本研究所用藥物者等。本研究方案已通過(guò)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，108例真菌性外耳道炎患者均簽署知情同意書(shū)。1.2 治療方法 入院后，采集患者外耳道表面分泌物做真菌培養(yǎng)，清理患者外耳道，于耳內(nèi)鏡下給予3%過(guò)氧化氫溶液（河北武羅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022172，規(guī)格：3%）負(fù)壓清洗外耳道后。在此基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組患者復(fù)方硝酸咪康唑軟膏（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044713，規(guī)格：10 g/支）治療，將復(fù)方硝酸咪康唑軟膏涂抹于外耳道上，早晚各1次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氟康唑注射液（上海六合堂生物科技項(xiàng)城制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040523，規(guī)格：10 mL∶0.2 g）滴耳治療，于耳內(nèi)鏡下負(fù)壓清洗外耳道后，使用注射器抽取氟康唑注射液2 mL，向外耳道內(nèi)緩慢注入藥液，至藥液接近外耳道口時(shí)停止注射，而后按壓耳屏使藥液完全浸泡耳內(nèi)病灶，保持患耳向上20 min，早晚各1次，擦干后涂抹復(fù)方硝酸咪康唑軟膏。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。依據(jù)《耳鼻咽喉科疾病診治》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，治療后外耳道表皮無(wú)分泌物、痂皮或糜爛，且外耳道發(fā)癢、耳內(nèi)腫脹或疼痛等癥狀完全消失，分泌物真菌培養(yǎng)陰性為顯效；患者治療后外耳道表皮分泌物明顯減少，且上述臨床癥狀明顯改善，真菌培養(yǎng)陰性為有效；治療后患者外耳道仍有皮屑，臨床癥狀無(wú)明顯改善，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。②癥狀改善情況。觀察并記錄兩組患者治療后的癥狀（包括瘙癢、紅腫、耳悶、滲出消失時(shí)間及藥物平均起效時(shí)間）改善情況。③炎癥反應(yīng)。采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，置入離心機(jī)中，設(shè)置轉(zhuǎn)速：2 500 r/min，時(shí)間：15 min，取血清，患者腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -4（IL-4）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、C- 反應(yīng)蛋白（CRP）水平均采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)。④耳道內(nèi)pH值與真菌清除率。比較兩組患者治療前后耳道內(nèi)pH值及治療后的真菌清除率，于治療前后采用pH測(cè)試紙對(duì)耳道內(nèi)分泌物進(jìn)行檢測(cè)，并于治療后采集患者外耳道內(nèi)分泌物做真菌培養(yǎng)，記錄曲霉菌、青霉菌、白假絲酵母菌等真菌檢出情況，并計(jì)算其真菌清除率。⑤觀察兩組患者治療期間頭暈、惡心、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，采用(±s)表示，組間比較予以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較予以配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，與對(duì)照組患者臨床總有效率77.78%相比，觀察組的92.59%顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者癥狀改善情況比較 與對(duì)照組比，觀察組患者瘙癢、紅腫、耳悶、滲出等癥狀消失時(shí)間及藥物平均起效時(shí)間均顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者癥狀改善情況比較( ±s , d)

表2 兩組患者癥狀改善情況比較( ±s , d)

組別 例數(shù) 瘙癢癥狀消失時(shí)間 紅腫消失時(shí)間 耳悶消失時(shí)間 滲出消除時(shí)間 平均起效時(shí)間對(duì)照組 54 5.28±0.67 7.45±0.92 10.11±1.26 14.82±1.80 6.27±0.74觀察組 54 3.15±0.44 4.72±0.53 6.60±0.83 10.14±1.63 2.83±0.41 t值 19.527 18.895 17.095 14.162 29.881 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平均顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-4：白細(xì)胞介素-4；IL-6：白細(xì)胞介素-6；CRP：C-反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) TNF-α(ng/mL) IL-4(ng/mL) IL-6(pg/mL) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 54 4.72±0.51 1.83±0.26* 48.21±5.56 18.94±2.33*185.24±22.47 78.61±8.14*31.62±4.69 9.45±1.87*觀察組 54 4.74±0.57 1.25±0.29* 48.47±5.34 13.22±2.36*188.65±21.52 54.83±6.92*31.41±4.37 7.28±1.54*t值 0.192 10.943 0.248 12.674 0.805 16.356 0.241 6.583 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者耳道內(nèi)pH值與真菌清除率比較 與治療前比，治療后兩組患者耳道內(nèi)pH值均顯著升高，且與對(duì)照組相比，治療后觀察組耳道內(nèi)pH值及真菌清除率均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者耳道內(nèi)pH值與真菌清除率比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組患者中發(fā)生頭暈、惡心、皮疹分別為3、2、2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.96%（7/54）；觀察組患者中發(fā)生頭暈、惡心、皮疹各為1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.56%（3/54）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.763，P＞0.05）。

3 討論

真菌性外耳道炎是由于真菌感染所形成的外耳道皮膚及皮下組織的彌漫性炎癥，其致病菌多以曲霉菌、青霉菌、念珠菌為主，可受掏耳、洗耳不當(dāng)?shù)纫蛩卣T發(fā)，使外耳道內(nèi)交叉感染，破壞外耳道耵聹腺，從而失去正常耵聹腺抑制真菌的作用，進(jìn)而引起外耳道的損傷，產(chǎn)生中耳炎。硝酸咪康唑是由人工合成的1-苯乙基咪唑衍生物，主要作用于菌體細(xì)胞膜上，可通過(guò)改變真菌細(xì)胞膜的通透性來(lái)阻止其對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致菌體死亡[5]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分患者可由于涂藥過(guò)程中涂藥過(guò)多，導(dǎo)致外耳道被堵塞，產(chǎn)生誤傷外耳道鼓膜的情況，并出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)，導(dǎo)致病情難以徹底治愈[6]。

氟康唑?yàn)槿蝾?lèi)抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，主要機(jī)制在于其可高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P450酶的活性，對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成產(chǎn)生抑制，改善細(xì)胞膜滲透性，使胞內(nèi)物外流；此外，其還可以抑制真菌磷脂和三酰甘油的合成，通過(guò)聚集大量過(guò)氧化氫在細(xì)胞內(nèi)，以此來(lái)破壞細(xì)胞的亞微結(jié)構(gòu)，加速細(xì)胞壞死[7]。本研究中，觀察組患者的臨床總有效率較對(duì)照組顯著升高，瘙癢、紅腫、耳悶、滲出等癥狀消失及藥物平均起效時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短，表明在硝酸咪康唑的基礎(chǔ)上，加用氟康唑可有效改善真菌性外耳道炎患者的臨床癥狀，提升治療效果，說(shuō)明該種方式的有效性與可 行性。

真菌性外耳道炎是以滲出性炎癥及瘙癢為主要特征，在真菌感染的過(guò)程中，多數(shù)細(xì)胞炎癥因子均可參與其中，發(fā)揮著重要的生理作用。本研究中，治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-4、IL-6、CRP水平均較對(duì)照組顯著降低，表明采用氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎具有更好的抗炎效果。這可能是因?yàn)槭褂米⑸淦鲗⒎颠蛑苯幼⑷牖颊叩耐舛乐?，可使藥物長(zhǎng)時(shí)間浸泡病灶，且藥物濃度較高，不易散開(kāi)，從而有利于減輕患者的炎癥反應(yīng)及瘙癢癥狀；且氟康唑可干擾真菌細(xì)胞代謝功能，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物堆積，抑制炎癥因子的釋放，殺滅真菌，進(jìn)一步緩解炎癥反應(yīng)[8]。真菌性外耳道炎多由耳內(nèi)進(jìn)水或不適當(dāng)?shù)赜盟?，改變了外耳道?nèi)的pH值，滋生了真菌而誘發(fā)。而在王瑋[9]研究報(bào)道中顯示，真菌多為嗜酸性微生物，適宜在酸性環(huán)境中生長(zhǎng)。如白色假絲酵母菌最適宜在pH值為5～6的環(huán)境下生長(zhǎng)，而弱堿性藥物硝酸咪康唑可調(diào)節(jié)耳道內(nèi)的pH值，改變耳道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境，抑制真菌的生長(zhǎng)繁殖，此外，加用氟康唑可通過(guò)增加真菌細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)一步發(fā)揮抑菌效果[10]。本研究中，治療后觀察組耳道內(nèi)pH值及真菌清除率均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明采用氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎可通過(guò)進(jìn)一步改善患者耳道內(nèi)微生物環(huán)境，提高真菌清除率，效果顯著。此外，本研究中，對(duì)照組、觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（12.96%、5.56%）經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在硝酸咪康唑的基礎(chǔ)上，加用氟康唑不會(huì)增加真菌性外耳道炎患者的不良反應(yīng)，具有一定的安全性。這可能是因?yàn)榉颠驅(qū)φ婢蕾?lài)的細(xì)胞色素P450酶具有高度選擇性，不會(huì)刺激破壞外耳道內(nèi)正常組織功能，且通過(guò)緩慢注射給藥、浸泡的方式，避免了誤傷外耳道鼓膜的情況，因此未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，使用氟康唑聯(lián)合硝酸咪康唑治療真菌性外耳道炎，可以有效改善患者的外耳道內(nèi)微環(huán)境，提高真菌清除率，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善臨床癥狀，且未增加不良反應(yīng)，安全性良好，值得臨床進(jìn)一步推廣。