子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變一例及文獻復習

李霞，劉世凱

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層時引起的一種常見的良性病變，常以月經(jīng)過多、痛經(jīng)、不孕等為主要癥狀。子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病的發(fā)生率無法估計，有學者對8 項回顧性隊列研究進行分析顯示子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病的總患病率為22.6%[1]。子宮腺肌病惡變發(fā)生率低，發(fā)病機制尚不明確，可能與高雌激素狀態(tài)有關[2-4]。目前子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變者臨床罕見，以個案報道居多，多依據(jù)術后病理明確診斷，子宮腺肌病癌變對子宮內(nèi)膜癌預后的影響尚不清楚，尚需大樣本量的臨床研究為其預后提供更多的數(shù)據(jù)。本文報告1 例絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變的病例，以了解其臨床特點、治療及預后。

1 病例報告

患者 女，57 歲，主因自然絕經(jīng)7 年，陰道出血4 個月，于2021 年2 月10 日收入河北省滄州市中心醫(yī)院（我院）?；颊? 年前自然絕經(jīng)，絕經(jīng)后未進行激素替代治療，無陰道異常出血及流液。4 個月前無明顯誘因出現(xiàn)陰道淋漓出血，量不多，色鮮紅，無腹痛及發(fā)熱等不適，于當?shù)蒯t(yī)院查盆腔彩色超聲提示：子宮腺肌病，子宮內(nèi)膜厚9 mm，進一步行診斷性刮宮術，術后病理提示：子宮內(nèi)膜非典型增生，部分癌變?yōu)樽訉m內(nèi)膜樣腺癌，患者為求進一步診治入院。入院后行婦科檢查示：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，宮頸黏膜輕度外翻，子宮體前位，形態(tài)飽滿，稍大于正常，活動好，無壓痛，雙附件區(qū)未觸及明顯包塊。血糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）：537 μg/L（參考值范圍0～35 μg/L），盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查示（見圖1）：①子宮內(nèi)膜癌可能性大，病灶累及兩側(cè)宮角，淺肌層受侵，右側(cè)輸卵管積液。②子宮右側(cè)壁及前壁腺肌瘤。血常規(guī)、凝血常規(guī)、生化全項、免疫八項、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，胸腹盆腔CT 檢查提示腹膜后未見明顯腫大淋巴結(jié)，無絕對手術禁忌。于2021 年2 月14日行腹腔鏡下全子宮+雙附件切除+盆腹腔淋巴結(jié)清掃術（腸系膜下動脈水平），術中見：子宮體形態(tài)飽滿，右側(cè)壁及前壁腺肌病改變，右側(cè)輸卵管積液（見圖2），手術順利，術后病理示：子宮內(nèi)膜中分化宮內(nèi)膜樣腺癌，侵肌層＜1/2，子宮腺肌病，部分腺肌病處腺體復雜性增生、非典型增生伴癌變（子宮內(nèi)膜癌病灶距離腺肌病癌變病灶較遠）。右側(cè)輸卵管積水擴張，未見癌，左側(cè)盆腔淋巴結(jié)0/15 癌轉(zhuǎn)移，右側(cè)盆腔淋巴結(jié)0/17 癌轉(zhuǎn)移，腹主動脈旁淋巴結(jié)0/13 癌轉(zhuǎn)移（見圖3）。免疫組織化學檢查示：在位子宮內(nèi)膜癌雌激素受體（estrogen receptor，ER）（3+），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（3+）（見圖4），肝細胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β）（-），增殖細胞核抗原標記物Ki-67（約20%～30%+），錯配修復蛋白mutL 同源基因1（mutL homologous gene 1，MLH1）（+），錯配修復蛋白mutS 同源基因2（mutS homologous gene 2，MSH2）（+），MSH6（+），錯配修復蛋白PMS2（+），P53＜5%（+），P16（+），波形蛋白（Vimentin）（+）；子宮腺肌病癌變病灶ER（+），PR（+），P53＜5%（+），Ki-67（約20%～30%+）。腹腔沖洗液提示未見腫瘤細胞。術后診斷：子宮內(nèi)膜癌Ia 期并子宮腺肌病癌變，術后每3 個月定期復查1 次，現(xiàn)術后1 年余，患者一般狀況良好，檢查結(jié)果未見復發(fā)征象，目前規(guī)律隨訪中。

圖1 盆腔MRI 圖

圖4 免疫組織化學檢查圖（×100）

2 討論

2.1 子宮腺肌病癌變子宮腺肌病癌變發(fā)生率低，需術后病理明確診斷[5]，目前國際認可的子宮腺肌病癌變的病理學診斷標準為：①子宮內(nèi)膜及以外的盆腔其他區(qū)域內(nèi)膜中無癌組織；②癌灶源自子宮腺肌病區(qū)域的上皮，而非其他來源的腫瘤侵入；③在癌變的腺體周圍可見子宮內(nèi)膜間質(zhì)包繞，以支持子宮腺肌病的診斷。本例患者子宮內(nèi)膜樣腺癌淺肌層受侵，離子宮腺肌病癌變的病灶距離較遠，且病灶內(nèi)可見子宮內(nèi)膜間質(zhì)包繞，有子宮內(nèi)膜復雜性增生、非典型增生的表現(xiàn)，符合子宮腺肌病癌變的病理診斷。目前子宮腺肌病癌變?nèi)狈Υ髽颖?、多中心的臨床試驗，且現(xiàn)有研究異質(zhì)性大，多發(fā)生在老年或絕經(jīng)后患者，無特異性的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為異常陰道出血、腹痛、子宮迅速增大等，本例患者為絕經(jīng)后老年女性，因陰道出血為首發(fā)癥狀就診。據(jù)文獻報道，血清CA125明顯升高時高度提示癌變可能，但無特異性[6]。本例患者絕經(jīng)后血清CA125 異常升高（537 μg/L），提示癌變可能。子宮腺肌病癌變的發(fā)病機制尚不明確，研究認為其存在遺傳改變、基因突變和特異性抑癌基因的失活可能與其癌變有關，研究提示高雌激素狀態(tài)是子宮內(nèi)膜癌的常見發(fā)病機制之一，其治療以手術治療為主，輔以放化療，其預后尚不清楚[2，7-8]。

2.2 子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病目前子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌預后的影響尚不清楚。有研究認為合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者更易出現(xiàn)深肌層的侵犯，預后更差[9-10]。另有研究認為子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌預后無明顯影響[11]，認為子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌的侵襲侵潤有抑制作用，這類患者往往臨床預后更好[4，12]。Raffone 等[13]的一項Meta 分析顯示，子宮內(nèi)膜癌患者合并子宮腺肌病者與不合并子宮腺肌病者相比，具有子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)不良組織學預后因素的風險降低（RR=0.77，P=0.05）。Matsuo 等[14]對571 例子宮內(nèi)膜癌患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，合并子宮腺肌病者與早期、肌層浸潤率低顯著相關，子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病者與不合并子宮腺肌病者相比提示有更好的無病生存期（5年無病生存率89.2%vs.78.2%，P＜0.001）和總生存期（5 年總存活率91.8% vs.83.9%，P=0.004）；多因素分析顯示，子宮腺肌病是術后子宮內(nèi)膜癌復發(fā)風險降低的獨立預后因素（HR=0.53，95%CI：0.30～0.92，P=0.023），子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病患者可能因痛經(jīng)、不規(guī)則陰道出血或排液等早期就診，從而發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變[9]。

2.3 子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變者臨床罕見，Kucera 等[15]的研究納入了219 例早期子宮內(nèi)膜癌患者，其中87 例為子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病患者，其中有6 例（6.8%）同時合并子宮腺肌病癌變，其病理類型均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，提出子宮腺肌病的致癌途徑可能與雌激素依賴性子宮內(nèi)膜癌相似。劉玉婷等[16]對30 例子宮腺肌病的異位內(nèi)膜發(fā)生非典型增生或癌變的患者進行分析，其中14 例為子宮腺肌病癌變合并子宮內(nèi)膜癌者，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，中位隨訪時間60 個月，無復發(fā)或轉(zhuǎn)移，說明子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變者可能不增加深肌層浸潤、淋巴脈管間隙浸潤、復發(fā)和死亡的風險，預后良好。本例患者為絕經(jīng)后患者，血清CA125 異常升高，腫瘤分化程度較好，ER/PR 強陽性，行子宮內(nèi)膜癌全面分期治療，經(jīng)術后病理證實為子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變，之后定期復查，現(xiàn)治療結(jié)束1 年余，無復發(fā)，亦說明子宮腺肌病癌變可能不增加子宮內(nèi)膜癌的復發(fā)風險，但此結(jié)論仍需積累病例進行大樣本研究。有研究指出這兩種疾病間可能存在著潛在的共同的導致高雌激素狀態(tài)的風險因素，如糖尿病史、高血壓、高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和他莫西芬攝入等[17]，以及共同的癌變發(fā)病機制，包括基因突變和炎癥因子誘導血管生成和細胞增殖進而促進癌變[18]。在未來的研究中，基因突變可作為判斷激素治療療效的一個指標，超聲特征如子宮肌層浸潤深度和臨床特征如年齡、伴隨疾病、BMI 可能為子宮腺肌病或癌變患者提供個體化管理的依據(jù)。

綜上，子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病癌變臨床罕見，其缺乏特異性臨床表現(xiàn)，術前診斷困難，多依據(jù)術后病理明確診斷，基于目前的文獻報道，可能更傾向于認為子宮腺肌病不增加子宮內(nèi)膜癌預后不良的風險，其治療多遵循子宮內(nèi)膜癌的治療原則，以手術治療為主，結(jié)合放化療，由于臨床病例較少，無法判斷預后，仍需要積累更多的臨床隨訪資料。