艾日布林誘發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征1例

賈振亞，胡夕春，傅鳳鳴，張 劍，王碧蕓.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海20002；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 20022；.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海20002

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艾日布林誘發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征1例

賈振亞1，2，胡夕春1，傅鳳鳴3，張 劍1，王碧蕓1
1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；
2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022；
3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

［關(guān)鍵詞］艾日布林； 毛細(xì)血管滲漏綜合征； 乳腺腫瘤

1 病例資料

患者，女性，41歲，因“左乳癌術(shù)后4年余，發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)節(jié)2年余”于2014年1月24日就診復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?；颊哂?010年1月15日在外院行左乳癌根治術(shù)，術(shù)后病理為左乳化生性癌（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴腺鱗癌成分），pT3N3M0，Ⅲc期，ER陰性，PR陰性，HER-2陰性。術(shù)后外院行長(zhǎng)春瑞濱（25 mg/m2，第1、8天，靜脈推注）+表柔比星（75 mg/m2，第1天，靜脈推注）4個(gè)周期治療，后序貫多西他賽（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）4個(gè)周期方案輔助化療，并行左側(cè)胸壁+內(nèi)乳區(qū)+鎖骨上區(qū)放療，總劑量為50 Gy/25次。2011年12月5日行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤，結(jié)合病史診斷為乳腺癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移。隨后于外院行多線化療，方案包括吉西他濱（1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注）+順鉑（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）、卡培他濱（1 000 mg/m2，1日2次，第1～14天，口服，21 d為1個(gè)周期）+順鉑（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）、5-氟尿嘧啶（500 mg/m2，第1天，靜脈推注）+表柔比星（90 mg/m2，第1天，靜脈推注）+環(huán)磷酰胺（500 mg/m2，第1天，靜脈推注）、多西他賽（75 mg/m2，第1天，靜脈滴注）+環(huán)磷酰胺（600 mg/m2，第1天，靜脈推注），患者肺部病灶仍持續(xù)性進(jìn)展。2014年1月6日在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行胸部CT檢查，結(jié)果提示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，左肺大片實(shí)變，左肺門(mén)致密，左側(cè)胸腔積液。2014 年2月8日于本院入組“對(duì)比艾日布林和長(zhǎng)春瑞濱在既往接受過(guò)至少2種最多5種化療方案，其中包括蒽環(huán)類(lèi)和紫杉烷類(lèi)藥物，對(duì)于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者的隨機(jī)、開(kāi)放、兩組平行、多中心臨床試驗(yàn)”，并隨機(jī)至艾日布林組，2014年2月12日行艾日布林治療（1.4 mg/m2，第1、8天，靜脈推注）；用藥后第2天15：00起突發(fā)意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，約1 min后神志轉(zhuǎn)清，心電監(jiān)護(hù)顯示：竇性心律、106次/min、律齊，查體：左肺呼吸音消失，右肺呼吸音清，未及明顯干濕性啰音，腹平軟，肝脾肋下未及。17：30分突然出現(xiàn)煩躁、畏寒、出汗，周身不適，心電監(jiān)護(hù)：血壓78/38 mmHg，心率146次/min，房顫律，心電圖：快速心房纖顫并室內(nèi)差異性傳導(dǎo)，輕度ST壓低，T波改變，中度電軸左偏，予吸氧、補(bǔ)液擴(kuò)容處理后，血壓上升至95/58 mmHg左右，心率110次/min，房顫律。20：05再次出現(xiàn)煩躁，心電監(jiān)護(hù)：血壓63/38 mmHg，心率63次/min，律不齊，心電圖：竇性心律，頻發(fā)室上性早搏，非特異性ST抬高，血液生化檢測(cè)結(jié)果顯示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為41.5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為84.8 U/L，白蛋白（albumin，ALB）為27.3 g/L，血糖（glucose，GLU）為31.64 mmol/L，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）為4.59 mmol/ L，血肌酐（creatinine，CRE）為57 μmol/L，同時(shí)D-二聚體輕度增高，予多巴胺升壓、擴(kuò)容、胰島素降糖、補(bǔ)鉀、補(bǔ)充白蛋白、護(hù)肝及預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素等治療，患者血壓維持在正常范圍。隨后行Holter未見(jiàn)明顯房顫證據(jù)，心肌酶譜：cTNT正常，pro-BNP為91.05 pmol/L，其余實(shí)驗(yàn)室檢查提示CRP升高、兩次測(cè)降鈣素原陰性、血培養(yǎng)陰性，復(fù)查D-二聚體輕度增高，治療上加用普羅帕酮抗心率失常?；颊咭恢痹诿芮斜O(jiān)護(hù)下行對(duì)癥支持治療，不適癥狀無(wú)明顯緩解，并于用藥第4天起出現(xiàn)胸悶氣喘，呼吸困難，并進(jìn)行性加重，吸氧狀態(tài)下血氧飽和度為80%～100%，同時(shí)腹痛腹脹明顯，排便排氣減少，生化：ALT為234.8 U/L，AST為324.0 U/L，ALB為28.4 g/L，GLU為8.15 mmol/L，UREA為7.91 mmol/L，CRE為42 μmol/L。查體：左肺呼吸音消失，右下肺呼吸音消失，右中上肺可及少量濕性啰音，腹膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢輕度凹陷性水腫，床旁B超診斷結(jié)果提示：大量腹水和雙側(cè)胸腔積液，行腹腔穿刺引流術(shù)，引流腹水1 300 mL，患者腹脹癥狀稍有緩解。于用藥后第7天患者再次出現(xiàn)血壓下降，伴尿量減少，予升壓、利尿、嚴(yán)密控制補(bǔ)液量的條件下進(jìn)行擴(kuò)容，患者一般狀況仍進(jìn)行性惡化，血液生化檢測(cè)結(jié)果顯示：ALT為1 269.3 U/L，AST為1 940.8 U/L，ALB為29.5 g/L，GLU為11.05 mmol/L，UREA為20.64 mmol/L，CRE為137 μmol/L，心肌酶譜：pro-BNP為209.9 pmol/L，肌紅蛋白為1 122.0 ng/mL，提示患者出現(xiàn)多器官功能衰竭，最終搶救無(wú)效，于當(dāng)天19：23死亡。診斷考慮為艾日布林誘發(fā)的毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）。

2 討 論

CLS是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加而引起毛細(xì)血管性水腫，大量血漿蛋白滲透到組織間隙，從而出現(xiàn)全身嚴(yán)重水腫進(jìn)行性加重、少尿、低蛋白血癥、血液濃縮、低血容量休克和急性腎功能衰竭等臨床表現(xiàn)的一組綜合征［1］。CLS是臨床上非常危險(xiǎn)又十分棘手的危重病，成人的死亡率為50%。其病理生理機(jī)制尚不完全明確，主要認(rèn)為與炎性反應(yīng)過(guò)度損傷內(nèi)皮有關(guān)，也有報(bào)道與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）具有一定的相關(guān)性［2］。CLS的危害在于肺泡水腫、氣體交換受限，組織缺氧，從而加重毛細(xì)血管損傷，從局部的炎性反應(yīng)改變到不能有效控制的全身炎性反應(yīng)病變，最終可能導(dǎo)致器官功能障礙，甚至多臟器功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），大大增加了臨床救治的難度。引起CLS的病因主要有膿毒血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、毒蛇咬傷、急性肺損傷、大面積燒傷、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、造血干細(xì)胞移植和各種藥物毒性（如白細(xì)胞介素-11）等［3-5］。艾日布林是一種非紫杉烷類(lèi)微管抑制劑，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療已經(jīng)接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)藥物在內(nèi)的至少2種化療方案治療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、乏力及神經(jīng)病變等［6］，目前尚無(wú)艾日布林引發(fā)CLS的報(bào)道。

診斷CLS的金標(biāo)準(zhǔn)為輸入白蛋白后，測(cè)定細(xì)胞外水（extracellular water，ECW）-菊粉分布容量和生物電阻抗分析，觀察膠體滲透壓的不同反應(yīng)。此方法安全、無(wú)創(chuàng)，但需要大量?jī)r(jià)格昂貴的儀器設(shè)備，不易臨床推廣［7］。目前診斷CLS主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，本例患者應(yīng)用艾日布林治療后出現(xiàn)低血壓、低蛋白血癥、低氧血癥、多漿膜腔積液和下肢水腫，最終心臟、肝臟、腎臟和肺等多器官功能衰竭，支持CLS的診斷，同時(shí)本例患者在發(fā)生CLS前無(wú)感染、創(chuàng)傷及應(yīng)用其他可能引發(fā)CLS藥物的病史，故考慮其CLS由艾日布林引發(fā)。

CLS沒(méi)有特異性的預(yù)防和治療方法，臨床上主要的治療手段包括：① 處理原發(fā)病，是控制CLS最根本的措施；② 維持有效的循環(huán)血容量，由于大量的液體滲漏到組織間隙，有效循環(huán)血容量減少、組織灌注不足，引發(fā)重要臟器功能障礙，故液體治療也是關(guān)鍵的措施，但可能加重水腫，需在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)的條件下進(jìn)行；③ 維持足夠的氧供，CLS患者常伴有嚴(yán)重的低氧血癥，同樣會(huì)損害重要臟器的功能，故出現(xiàn)低氧血癥時(shí)需及時(shí)給予呼吸支持；④ 改善毛細(xì)血管的通透性，目前臨床上多使用糖皮質(zhì)激素，起到抑制炎性反應(yīng)、降低毛細(xì)血管通透性和減輕滲漏的作用。近年來(lái)有學(xué)者報(bào)道［8］抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗成功治療異基因造血干細(xì)胞移植引發(fā)的CLS，但該治療方法缺乏進(jìn)一步的體內(nèi)外研究，尚未廣泛地應(yīng)用于臨床。本例患者經(jīng)升壓、擴(kuò)容、吸氧和利尿等對(duì)癥支持治療后仍因多器官功能衰竭而死亡，提示我們?cè)谂R床工作中要重視患者可疑的癥狀和體征，及時(shí)診斷，盡快去除病因，在血流動(dòng)力學(xué)的嚴(yán)密檢測(cè)下進(jìn)行液體治療、氧氣支持，必要時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并尋求更加積極有效的治療方法，以期阻止病情惡化，盡力挽救患者的生命。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］安友仲.毛細(xì)血管滲漏綜合征的實(shí)質(zhì)是內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 92（45）： 3182-3184.

［2］LESTERHUIS W J， RENNINGS A J， LEENDERS W P， et al.Vascular endothelial growth factor in systemic capillary leak syndrome［J］.Am J Med， 2009， 122（6）： 5-7.

［3］MELTZER E， HEYMAN Z， BIN H， et al.Capillary leakage in travelers with dengue infection： implications for pathogenesis ［J］.Am J Trop Med Hyg， 2012， 86（3）： 536-539.

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Eribulin induced capillary leak syndrome in a breast cancer patient

JIA Zhenya1, 2， HU Xichun1， FU Fengming3， ZHANG Jian1， WANG Biyun1（1.Department of Medical Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032，China； 2.Department of Medical Oncology， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， Anhui Province， China； 3.Department of Intensive Care Unit， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

Correspondence to: ZHANG Jian E-mail: syner2000@163.com

［Key words］Eribulin； Capillary leak syndrome； Breast carcinoma

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.015

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639(2016)02-0198-03

通信作者：張劍 E-mail：syner2000@163.com

收稿日期：（2015-01-05 修回日期：2015-05-18）