阿替利珠單抗在三陰性乳腺癌中的Meta分析

孫朝輝，薛云來，柴曉楠，任瀟毅

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450003

0 引言

乳腺癌是女性發(fā)病第一位的惡性腫瘤[1],危害生命健康。對于激素受體和/或Her-2陽性患者，內(nèi)分泌及針對Her-2的靶向治療已被充分證明能夠改善預(yù)后[2-4]。與其他類型相比，三陰性乳腺癌（TNBC）除傳統(tǒng)化療外缺乏有效的全身治療手段。免疫檢查點(diǎn)治療（ICIs）延長了其他實(shí)體瘤的生存期，成為三陰性乳腺癌治療研究方向之一[5]，作為ICIs藥物的一種，阿替利珠單抗在前期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性[6]，然而，ICIs在乳腺癌中的單藥療效較低，并未如預(yù)期般改善乳腺癌預(yù)后[7]。同時，聯(lián)合用藥的研究逐漸展開，IMpassion130研究表明阿替利珠單抗聯(lián)合nab-紫杉醇延長了意向治療人群和PD-L1陽性亞組中轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期[8]，基于此研究，2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速通過了將抗PDL1藥物阿替利珠聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為PDL1陽性三陰性乳腺癌一線用藥[9]，然而，后續(xù)的相關(guān)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了與前期試驗(yàn)不同結(jié)果：IMpassion131臨床試驗(yàn)在探索阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇應(yīng)用于三陰性乳腺癌中時，未能表現(xiàn)出預(yù)期中的治療活性[10]。為了進(jìn)一步明確阿替利珠單抗在乳腺癌中的治療療效，本研究對TNBC中所有已發(fā)表并應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合化療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 研究選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①針對TNBC患者的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；②應(yīng)用阿替利珠單抗進(jìn)行PDL1阻斷治療；③提供具有可比性的數(shù)據(jù)（輔助化療：無進(jìn)展生存期PFS、總體生存率OS、客觀緩解率ORR；新輔助化療：病理完全緩解pCR）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報告，綜述，Meta分析，動物或體外研究；②重復(fù)數(shù)據(jù)再次發(fā)表；③未發(fā)表結(jié)果的臨床試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed、Clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫及SABCS、ESMO會議報道。中文檢索詞：阿替利珠單抗、阿特朱單抗、三陰性乳腺癌，檢索時間從建庫到2022年2月15日。英文檢索詞：主題詞：atezolizumab、triple-negative breast cancer；自由詞：anti-PDL1；immunoglobulinG1；MPDL3280A；PDL-3280A；Tecentriq；RG7446；RG-7446；Triple-Negative Breast Cancer；Triple-Negative Breast Neoplasm；ER-Negative PRNegative HER2-Negative Breast Cancer。綜述及Meta分析中提及的相關(guān)研究也予以檢索。對于重復(fù)數(shù)據(jù)再次報道，選取其最新報道納入研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

從篩選所得文獻(xiàn)中提取出下列信息：研究名稱、發(fā)表年份、研究設(shè)計、研究階段、入組患者人數(shù)、治療方案、結(jié)局指標(biāo)（單藥或輔助治療組的ORR，PFS和OS；新輔助組的pCR率）。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用ReviewManager5.4.1進(jìn)行Meta分析,在對數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)時，若P≥0.05和I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，若P＜0.05和I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于只報道了中位數(shù)及最大最小值的連續(xù)性變量，按照Meta分析中連續(xù)性數(shù)據(jù)的深度提取方法進(jìn)行處理[11]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征

本研究共納入5篇隨機(jī)臨床研究[8,12-15]，納入的文獻(xiàn)一般特征見表1。納入研究均為質(zhì)量較高的隨機(jī)對照臨床研究。

表1 納入研究的基本信息

2.2 數(shù)據(jù)分析

納入研究中應(yīng)用，應(yīng)用輔助化療者使用PFS、OS、ORR作為結(jié)局指標(biāo)，而新輔助化療者應(yīng)用pCR作為結(jié)局指標(biāo)對納入研究分別進(jìn)行分析。

2.2.1 輔助化療

在輔助化療組中，納入的三項研究均報道了PFS，共1632例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型?？梢娍傮w效應(yīng)量MD=0.51（-0.73，1.75），P=0.42（見圖2a）。

有兩項研究報道OS，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=91%，P=0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=2.60（1.94，3.30），P＜0.00001（圖2b）。對于ORR，共納入1628例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，采用固定效應(yīng)模型（圖2c）?？傮wRR=1.21（1.08，1.35）。

圖2 輔助化療的Meta分析

2.2.2 輔助化療的PDL1-陽性亞組分析

由于阿替利珠單抗是PDL1的靶向藥物，有兩個研究分析了PDL1陽性亞組中的治療反應(yīng)（見圖3）。共納入661例患者（對照組285例，試驗(yàn)組376例），該亞組中，總體MD（PFS）=1.36（-0.86，3.59）；MD（OS）=3.49（-4.47，11.45）；在ORR方面，OR=1.70（1.24，2.33），P=0.001。

圖3 輔助化療的PDL1-陽性亞組分析

2.2.3 新輔助化療

在新輔助化療組，兩項研究報道了pCR人數(shù)（見圖4），進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后得到總體OR=1.27（0.54，2.97），且研究異質(zhì)性I2=86%。

圖4 新輔助化療的Meta分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療藥物在應(yīng)用于輔助化療時，阿替利珠能夠延長試驗(yàn)組OS及ORR，體現(xiàn)了其良好的治療活性，尤其是在ORR的分析中，各組不存在異質(zhì)性，但尚不能說明其對三陰性乳腺癌有改善PFS的作用。在亞組分析中，對PDL1-陽性亞組進(jìn)行分析，試驗(yàn)組并未延長三陰性乳腺癌患者的PFS及OS，僅ORR表現(xiàn)出顯著性提高，且前兩項異質(zhì)性明顯。對于這種異質(zhì)性，可能是三陰性乳腺癌本身的異質(zhì)性導(dǎo)致的[16]。而兩個相關(guān)的不同的薈萃分析對多種ICI藥物應(yīng)用于三陰性乳腺癌的分析[17-18]得出了與本研究不同的結(jié)論：在化療中加入PD1/PDL1阻斷劑可改善PD-L1陽性TNBC患者的PFS，但納入了其他藥物特別是派姆單抗的陽性數(shù)據(jù)。盡管分析表明阿替利珠單抗能顯著改善TNBC患者的OS和ORR，但對于PFS并未能顯著延長。對于阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌的作用應(yīng)當(dāng)相對謹(jǐn)慎，嚴(yán)格遵照臨床指南及陽性的Impassion130試驗(yàn)對擬治療患者進(jìn)行篩選。

在新輔助化療組中，納入的兩篇研究得出了相反的結(jié)論，根據(jù)目前的研究尚不能說明阿替利珠單抗能夠增加早期三陰性乳腺癌pCR率。應(yīng)當(dāng)對阿替利珠單抗結(jié)合新輔助化療在三陰性乳腺癌患者中的應(yīng)用保持謹(jǐn)慎[19]。

本研究也存在一定的不足之處：由于相關(guān)研究過少，應(yīng)在相對保守看待阿替利珠治療作用的基礎(chǔ)上，期待相關(guān)研究的進(jìn)一步報道。此外隨機(jī)對照的Ⅲ期Impassion132試驗(yàn)正在評估阿替利珠單抗與一線化療藥治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性TNBC復(fù)發(fā)的作用[20]，其結(jié)果可能能夠進(jìn)一步了解阿替利珠的作用；此外，PDL1表達(dá)陽性并不是公認(rèn)的代表患者治療反應(yīng)性的指標(biāo)，盡管Impassion130指出PDL1陽性亞組具有相對良好的治療反應(yīng)性，但也提供了部分PDL1陰性患者對阿替利珠單抗治療反應(yīng)的證據(jù)。目前治療反應(yīng)的指標(biāo)尚是待解決的難題，有研究提出探索腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等潛在指標(biāo)有待臨床研究及驗(yàn)證。

4 結(jié)論

本研究表明，現(xiàn)有研究提示阿替利珠單抗聯(lián)用輔助化療能夠改善患者的ORR，OR=1.70（1.24，2.33），但并不能改善三陰性乳腺癌患者PFS/OS，且與新輔助化療聯(lián)用中對PFS也無顯著改善。臨床用藥中考慮應(yīng)用阿替利珠單抗時，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照Impassion130實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)選擇PDL1陽性患者聯(lián)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行一線治療。