枸櫞酸咖啡因不同給藥時(shí)間對(duì)預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效分析

李景棕，黃小芹，林惠綿

汕尾市人民醫(yī)院，廣東 汕尾 516600

0 引言

早產(chǎn)兒由于全身各臟器發(fā)育不成熟，出生后有較高概率發(fā)生多種疾病，其中呼吸暫停是比較常見的一種，因中樞發(fā)育不成熟引起，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。胎齡越小發(fā)生呼吸暫停的概率越高，如果發(fā)現(xiàn)、處理不及時(shí)，可危及患兒生命，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期預(yù)后。以往臨床上預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停使用的一線藥物是氨茶堿，但多年臨床應(yīng)用獲得的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證明，氨茶堿藥物的安全范圍小，對(duì)患兒造成的副作用多，不良反應(yīng)發(fā)生率高[1]。近年來，臨床上已經(jīng)廣泛使用枸櫞酸咖啡因進(jìn)行早產(chǎn)兒呼吸暫停的預(yù)防和治療，取得比較理想的臨床療效，且多項(xiàng)證據(jù)對(duì)其預(yù)防、治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的有益性進(jìn)行了證實(shí)與支持。枸櫞酸咖啡因在預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停中應(yīng)用，在歐美等地區(qū)醫(yī)院廣泛應(yīng)用，在機(jī)械通氣早產(chǎn)兒輔助撤機(jī)、無創(chuàng)呼吸支持中均有應(yīng)用[2]。我國醫(yī)院在對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行呼吸暫停預(yù)防和治療中應(yīng)用枸櫞酸咖啡因也有多年歷史，并且臨床療效顯著，發(fā)現(xiàn)了枸櫞酸咖啡因不同給藥時(shí)間對(duì)于早產(chǎn)兒呼吸暫停的預(yù)防和治療效果有差異。為此，本研究選取50例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，探究枸櫞酸咖啡因不同給藥時(shí)間對(duì)預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇早產(chǎn)兒50例作為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組與試驗(yàn)組各25例。其中對(duì)照組胎齡30～34周，平均（32.05±0.34）周；入院時(shí)間：出生后2～6h，平均（4.64±0.54）h。試驗(yàn)組胎齡30～34周，平均（32.06±0.36）周；入院時(shí)間：出生后2～6h，平均（4.59±0.53）h。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查通過，患兒家長對(duì)本次研究目的、方法知情，自愿參加并配合。對(duì)照組與試驗(yàn)組基礎(chǔ)資料方案比較無明顯差異（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡30～34周；②入院時(shí)間：出生后6h內(nèi)；③機(jī)械通氣輔助治療；④臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重先天性畸形兒（消化道畸形、頜面部畸形、復(fù)雜先天性心臟病、氣管肺發(fā)育畸形）；②敗血癥、化膿性腦膜炎、胎糞吸入綜合征等嚴(yán)重感染；③休克；④遺傳代謝性疾病；⑤出生24h后收住入院；⑥24h內(nèi)自動(dòng)出院。

1.2 方法

對(duì)兩組患兒根據(jù)病情均開展常規(guī)治療，包括抗感染、呼吸道管理、靜脈營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)以及酸堿平衡。對(duì)兩組患兒均使用枸櫞酸咖啡因（生產(chǎn)廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20 163401；規(guī)格：1mL:20mg/支)進(jìn)行治療。試驗(yàn)組在患兒出生后72h使用枸櫞酸咖啡因進(jìn)行治療，給藥方式為靜脈給藥。首次負(fù)荷劑量為20mg/kg，在30min內(nèi)靜脈泵入。24h后給予5mg/kg維持劑量，10min內(nèi)靜脈泵入，1次/日。對(duì)照組患兒在出生后72h后開始使用枸櫞酸咖啡因，使用劑量及方法與試驗(yàn)組相同。兩組患兒給藥時(shí)間均持續(xù)至呼吸暫停消失后5～7d，或糾正胎齡34周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察枸櫞酸咖啡因開始給藥時(shí)間、呼吸暫停發(fā)生率、患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間。為避免檢測結(jié)果出現(xiàn)較大誤差，影響檢測結(jié)果，本研究由同一組工作經(jīng)驗(yàn)豐富的工作人員檢測研究對(duì)象。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 25.0版本軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布計(jì)量指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n(%)]表示，進(jìn)行卡方χ2檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為避免數(shù)據(jù)分析處理出現(xiàn)錯(cuò)誤，將研究數(shù)據(jù)交由專業(yè)數(shù)據(jù)分析處理人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組枸櫞酸咖啡因開始給藥時(shí)間比較

試驗(yàn)組患兒枸櫞酸咖啡因開始給藥時(shí)間（42.34±2.05）h，對(duì)照組患兒枸櫞酸咖啡因開始給藥時(shí)間（78.64±1.65）h。兩組枸櫞酸咖啡因開始給藥時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=68.971，P=0.000）。

2.2 兩組呼吸暫停發(fā)生率比較

試驗(yàn)組患兒發(fā)生呼吸暫停概率4.00%，明顯低于對(duì)照組患兒呼吸暫停發(fā)生率32.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組呼吸暫停發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 兩組患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較

試驗(yàn)組患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間均明顯少于對(duì)照組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較（，d）

表2 兩組患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較（，d）

3 討論

3.1 呼吸暫停

呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，主要原因在于早產(chǎn)兒全身各臟器發(fā)育不成熟。呼吸暫停發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床普遍認(rèn)為呼吸暫停與早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)生理性不夠成熟有關(guān)[3]。早產(chǎn)兒多數(shù)發(fā)育不良，呼吸功能尚未成熟，腦血管缺氧問題風(fēng)險(xiǎn)高，加上部分早產(chǎn)兒神經(jīng)末梢敏感度高，呼吸系統(tǒng)黏膜在受到刺激后會(huì)出現(xiàn)水腫，促進(jìn)呼吸暫停的發(fā)生。呼吸暫停的發(fā)生與持續(xù)發(fā)展，對(duì)患者身體健康造成較大影響，如果不能對(duì)其進(jìn)行及時(shí)、有效處理，會(huì)危及生命，危害大、后果嚴(yán)重[4]。為此，臨床上對(duì)于早產(chǎn)兒進(jìn)行呼吸暫停的預(yù)防與治療具有重要意義，可以確保早產(chǎn)兒生命安全與健康成長，以此糾正胎齡，對(duì)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后起到良好的促進(jìn)作用。

3.2 呼吸暫停臨床治療方案

以往臨床上廣泛使用氨茶堿對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停進(jìn)行治療，取得一定疾病防治效果。該藥物是一種茶堿與乙二胺復(fù)鹽，藥理作用主要來自茶堿，乙二胺的作用是增強(qiáng)藥物的水溶性。藥物通過靜脈方式給藥后，可以對(duì)支氣管平滑肌進(jìn)行松弛，緩解支氣管黏膜充血、水腫，以此改善呼吸狀態(tài)，維持呼吸道通暢，預(yù)防和治療呼吸暫停。另外，該藥物可以對(duì)人體缺氧時(shí)通氣功能進(jìn)行增強(qiáng)，主要獲益于藥物可以增加膈肌的收縮。臨床實(shí)踐證實(shí)，在早產(chǎn)兒呼吸暫停預(yù)防和治療中采用氨茶堿藥物方案有效，但是藥物安全性范圍小，常出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃部不適、頭痛、煩躁等不良反應(yīng)，并且劑量過大時(shí)可引起驚厥，限制了其臨床應(yīng)用。對(duì)早產(chǎn)兒使用氨茶堿藥物時(shí)，需要嚴(yán)格根據(jù)患兒體重對(duì)劑量進(jìn)行控制，靜脈注射給藥時(shí)需緩慢進(jìn)行。

為了提高對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的預(yù)防和治療效果，并保證患兒用藥安全性，臨床開始嘗試使用其他藥物對(duì)氨茶堿進(jìn)行替代，或者聯(lián)合用藥，一方面可以提高整體的治療效果，降低早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停的概率，一方面可以減少藥物使用對(duì)患兒造成的副作用，減少藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。枸櫞酸咖啡因注射液主要用于治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停，屬于精神藥品，主要用途是興奮大腦皮層。該藥物的主要活性成分為枸櫞酸咖啡因，輔料包括枸櫞酸單水合物、枸櫞酸鈉、注射用水，藥品形狀為無色澄明液體[5]。歐美等發(fā)達(dá)國家醫(yī)院對(duì)于枸櫞酸咖啡因的臨床應(yīng)用比較早、廣泛，在2019年《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南》[6]中，早產(chǎn)兒呼吸暫停推薦用藥為枸櫞酸咖啡因。指南指出所有可能需要進(jìn)行機(jī)械通氣的患兒，均應(yīng)該早期使用枸櫞酸咖啡因，例如輔助撤機(jī)、無創(chuàng)呼吸支持。我國近年來對(duì)于早產(chǎn)兒呼吸暫停的預(yù)防和治療中也常用枸櫞酸咖啡因，并大量臨床研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停進(jìn)行預(yù)防和治療時(shí)，早期用藥具有很好的有效性與安全性。枸櫞酸咖啡因具有很快的吸收代謝率，并且脂溶性高，通過靜脈給藥方式對(duì)患兒使用后，可以短時(shí)間起效，藥物半衰期長，不需要對(duì)患兒頻繁給藥，逐漸成為臨床預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物，應(yīng)用價(jià)值高、頻率高[7]。由于我國新生兒科室對(duì)于枸櫞酸咖啡因的使用比較晚，對(duì)于用藥時(shí)間的掌握缺少足夠經(jīng)驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù)支持，因此在對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫?；純哼M(jìn)行治療時(shí)，對(duì)于何時(shí)開始為患兒用藥存在爭議，沒有形成一致意見，影響了枸櫞酸咖啡因藥物的臨床應(yīng)用，并且對(duì)藥物藥效的發(fā)揮與治療效果造成影響。

3.3 枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停藥理作用

本研究中對(duì)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的需要進(jìn)行機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒進(jìn)行分組對(duì)照，分別在出生72h內(nèi)與出生72h后開始使用枸櫞酸咖啡因注射液。結(jié)果表明，在新生兒出生72h內(nèi)開始使用枸櫞酸咖啡因注射液可以降低呼吸暫停發(fā)生率，同時(shí)還可以縮短患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及住院時(shí)間。相勝霞[8]研究中對(duì)呼吸機(jī)持續(xù)氣道正壓通氣聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停給藥時(shí)間與臨床療效的關(guān)系進(jìn)行研究討論。研究結(jié)果表明，早產(chǎn)兒呼吸暫停在進(jìn)行呼吸機(jī)持續(xù)氣道正壓通氣治療的基礎(chǔ)上，在新生兒出生24h內(nèi)完成枸櫞酸咖啡因給藥，相比于在新生兒出生72h內(nèi)使用枸櫞酸咖啡因，臨床療效更好。早期給藥可以縮短患兒呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、給藥時(shí)間、吸氧時(shí)間，并改善呼吸暫停。分析原因?yàn)椋鸿蹤此峥Х纫驅(qū)τ诤粑鼤和Ｓ泻芎玫闹委熜Ч幚碜饔檬牵鸿蹤此峥Х纫虻闹饕钚晕镔|(zhì)枸櫞酸咖啡因，咖啡因與甲基黃嘌呤類藥物茶堿、可可堿在結(jié)構(gòu)上類似，拮抗腺苷受體（A1亞型、A2亞型）是主要起效方面[9]。咖啡因可以刺激患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是對(duì)呼吸中樞進(jìn)行刺激，促使其主動(dòng)、正常呼吸。同時(shí)可以增加每分通氣量，使得機(jī)體對(duì)二氧化碳升高的敏感性進(jìn)行提升，同時(shí)提高機(jī)體對(duì)二氧化碳升高的反應(yīng)[10]。另外，對(duì)早產(chǎn)呼吸暫?；純和ㄟ^靜脈泵注給藥可以獲得比較高的藥物代謝率，并增強(qiáng)骨骼肌張力，減輕膈肌疲勞，增加耗氧量。

3.4 枸櫞酸咖啡因藥代動(dòng)力學(xué)

枸櫞酸咖啡因可以在水溶液中進(jìn)行快速解離，機(jī)體輸注或者吸收枸櫞酸分子后可以快速代謝。枸櫞酸咖啡因注射液中的咖啡因在輸注開始的幾分鐘內(nèi)即可起效，一般采取靜脈泵注給藥方式，可以提高血藥濃度，并快速使得藥物有效成分分布全身，特別是到達(dá)中樞神經(jīng)部位起效，發(fā)揮刺激中樞神經(jīng)作用，改善呼吸功能及狀態(tài)。枸櫞酸咖啡因通過靜脈泵注方式給藥后，其中咖啡因會(huì)快速進(jìn)入腦部，使得早產(chǎn)新生兒腦脊液中的咖啡因濃度與血漿中濃度接近。早產(chǎn)兒的肝酶系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，因此對(duì)于咖啡因的體內(nèi)代謝十分有限，多數(shù)枸櫞酸咖啡因的活性物質(zhì)會(huì)通過尿液進(jìn)行排泄。早產(chǎn)兒的體內(nèi)咖啡因可以與茶堿進(jìn)行互相轉(zhuǎn)化，給予枸櫞酸咖啡因藥物注射后，其中3%～8%的咖啡因會(huì)轉(zhuǎn)化為茶堿。早產(chǎn)兒的肝臟功能、腎臟功能不成熟，與成年人相比對(duì)于體內(nèi)咖啡因的清除較為緩慢，并且咖啡因的清除基本上全部依賴于腎臟排泄。為此，對(duì)于同時(shí)患有嚴(yán)重腎臟功能障礙的早產(chǎn)兒呼吸暫?；純?，使用枸櫞酸咖啡因注射液時(shí)需要考慮到體內(nèi)藥物蓄積問題，并減少枸櫞酸咖啡因注射液的日維持劑量。

3.5 枸櫞酸咖啡因用藥注意事項(xiàng)

枸櫞酸咖啡因在預(yù)防和治療呼吸暫停中使用的前提是，排除其他原因引起的呼吸暫停，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、肺部疾病等，并且需要先對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)治療，然后再使用枸櫞酸咖啡因。枸櫞酸咖啡因中的咖啡因成分是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，因此在用量方面需要嚴(yán)格控制，避免過量用藥造成癲癇發(fā)作。對(duì)于患有胃食管反流的新生兒需要謹(jǐn)慎使用枸櫞酸咖啡因，治療時(shí)可能造成病情加重。另外，枸櫞酸咖啡因在使用時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體新陳代謝能力進(jìn)行增強(qiáng)，為此在對(duì)早產(chǎn)兒使用枸櫞酸咖啡因進(jìn)行治療期間，需要對(duì)其能量和營養(yǎng)攝入、維持、補(bǔ)充進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。同時(shí)藥物使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致多尿、電解質(zhì)流失等，需要同時(shí)對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行體液和電解質(zhì)紊亂糾正。因此，在對(duì)早產(chǎn)兒使用枸櫞酸咖啡因進(jìn)行呼吸暫停預(yù)防和治療時(shí)，除了需要考慮到用藥的合理劑量外，還需要考慮到患兒的實(shí)際情況是否適用該藥物的使用，以此在確保藥物治療效果理想的前提下，可以保證患兒用藥過程中的安全性，避免出現(xiàn)其他副作用，加重患兒病情，或者出現(xiàn)其他方面不適。

3.6 枸櫞酸咖啡因預(yù)防、治療早產(chǎn)兒呼吸暫停社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益

枸櫞酸咖啡因在我國臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停中廣泛應(yīng)用，并且積累了一定用藥經(jīng)驗(yàn)，并且對(duì)藥物使用過程中可能發(fā)生的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)、匯總、分析，對(duì)藥物的使用劑量良好掌握。臨床上對(duì)于枸櫞酸咖啡因的使用，可以降低早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停的概率，縮短患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間，從而減少了早產(chǎn)兒進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的時(shí)間，減輕患兒家長的治療費(fèi)用支出，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率低，治療效果好，可以提高醫(yī)院兒科新生兒病床的周轉(zhuǎn)率，增加患者總數(shù)，為醫(yī)院帶來更多的經(jīng)濟(jì)收入。

3.7 總結(jié)

研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒發(fā)生呼吸暫停的概率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示說明在預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停時(shí)，對(duì)患兒采取出生后72h內(nèi)使用枸櫞酸咖啡因注射液治療方案，相比于患兒出生后72h使用枸櫞酸咖啡因注射液治療方案，整體的治療效果更好，并可以縮短患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間。

綜上所述，對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行出生后72h內(nèi)注射枸櫞酸咖啡因治療，相比于早產(chǎn)兒出生后72h后使用枸櫞酸咖啡因進(jìn)行治療，可以降低早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停的概率，同時(shí)縮短患兒吸氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間，治療效果理想，具有很高的治療價(jià)值，應(yīng)該在臨床上進(jìn)行廣泛推廣與普及應(yīng)用。