美洲大蠊促創(chuàng)面修復(fù)活性成分的研究進(jìn)展*

尹燦燦，李婧煒，李冬梅

(大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000)

美洲大蠊Periplanetaamericana俗稱“蟑螂”，中醫(yī)上認(rèn)為美洲大蠊具有消腫、解毒的功效，能促進(jìn)傷口和瘡毒修復(fù)，既可以外用(用于蛇蟲咬傷，痔瘡出血，燒傷、燙傷等)，也可以內(nèi)服(用于口腔、胃及十二指腸潰瘍，小兒傷風(fēng)感冒、咽喉腫痛等)[1-3]。在我國西南地區(qū)，人們常將其搗碎敷在傷口，能起到很好的治愈效果，直到今天，云南大理當(dāng)?shù)氐陌鬃逋脖３种@樣的用藥習(xí)慣，說明美洲大蠊體內(nèi)存在能夠消除炎癥水腫、促進(jìn)組織修復(fù)的有效成分。美洲大蠊主要含有兩大類化學(xué)成分[4]，一大類為向體外釋放的化學(xué)成分，即美洲大蠊向體外釋放的具有揮發(fā)性的信息素成分，能夠傳遞某種信息，主要包括性信息素和聚集信息素；另一大類為存在于美洲大蠊體內(nèi)的化學(xué)成分，即本來就存在于其機體內(nèi)的化學(xué)成分，主要包括氨基酸、肽、多糖和核苷[5-6]等。美洲大蠊提取物具有抗菌[7-8]、抗腫瘤[9]、保肝(抗肝損傷，抗肝纖維化)[10-12]、抗氧化[13-14]、提高免疫力[15]和促進(jìn)組織修復(fù)[16]等活性。美洲大蠊中含有多種促創(chuàng)面修復(fù)的活性成分，本文對美洲大蠊促創(chuàng)面修復(fù)活性成分的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為美洲大蠊促創(chuàng)面修復(fù)的進(jìn)一步研究提供科學(xué)參考。

1 含氮成分

肉芽組織由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和新生毛細(xì)血管共同構(gòu)成，新生肉芽組織質(zhì)量直接影響著傷口的修復(fù)、愈合程度及其預(yù)后[17]。創(chuàng)傷修復(fù)的后期是組織重建，該過程涉及血管生成，而人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的激活、增殖、遷移、成管等是篩選抗/促血管生成的重要模型。王心龍等[18]從美洲大蠊中分離得到了16種非肽類小分子含氮化合物，并對這些化合物的促創(chuàng)面愈合功能進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光色素、6-羥甲基-3-羥基吡啶和3,4-二羥基苯基甘油這3個含氮化合物能促進(jìn)HUVECs遷移，尤以6-羥甲基-3-羥基吡啶作用最為顯著，而3-甲基-6-(2,3,4-三羥基丁基)吡嗪可促進(jìn)HUVECs血管生成。Yan等[19]發(fā)現(xiàn)從美洲大蠊中分離得到的含氮化合物7,8-脫氫-N-乙酰多巴胺可以抑制NO的產(chǎn)生，增加細(xì)胞遷移率和促進(jìn)HUVECs血管生成。

氨基酸是促進(jìn)肉芽組織生長的重要物質(zhì)，肉芽組織生長的質(zhì)量與肉芽組織中各種氨基酸的含量有關(guān)[17]。張艷艷[20]報道了氨基酸是美洲大蠊修復(fù)創(chuàng)面的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。王濤等[21]的研究發(fā)現(xiàn)從美洲大蠊中提取得到的蛋白質(zhì)可以促進(jìn)背部割傷小鼠的傷口愈合，顯著縮短傷口的愈合時間。王心龍等[22]采用熱水回流提取法從美洲大蠊中分離得到13種環(huán)二肽類化合物，其中，環(huán)(丙氨酸-纈氨酸)、環(huán)(甘氨酸-亮氨酸)、環(huán)(酪氨酸-天冬氨酸)能顯著促進(jìn)HUVECs血管生成，說明具有特定組成的環(huán)二肽類成分是美洲大蠊中促創(chuàng)面修復(fù)的重要活性成分之一。楊勝群等[23]發(fā)現(xiàn)美洲大蠊水提取物可以提高背部燙傷小鼠的傷口愈合率，TGF-β1水平在第5天時顯著提高，在第10天時含量減少，同時，IL-6的含量減少，表明在早期階段，美洲大蠊水提取物通過促進(jìn)TGF-β1釋放幫助創(chuàng)面愈合，在后期則通過抑制TGF-β1分泌達(dá)到減少創(chuàng)面處瘢痕形成的效果。Yun等[24]發(fā)現(xiàn)一種來自于美洲大蠊中的肽Periplanetasin-2對白色念珠菌、近平滑念珠菌和煙曲霉等真菌有抑制作用，而抗菌成分能促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。此外，美洲大蠊胸腺肽(PaTHYs)可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移，在傷口修復(fù)中，Pa-THYs 可以通過刺激皮膚組織再生，血管生成和膠原蛋白沉積來有效促進(jìn)傷口愈合[25]。

2 多 糖

Malette WG等[26]最早發(fā)現(xiàn)了殼聚糖具有止血功效。殼聚糖在促進(jìn)動物和人類受試者的傷口愈合中表現(xiàn)出良好療效[27]。美洲大蠊藥渣中含有較高含量的殼聚糖類多糖[28]，美洲大蠊的殼聚糖具有抗菌和抗真菌的作用[29]，還能促進(jìn)纖維蛋白原的粘附，加速血凝塊的形成，從而促進(jìn)傷口愈合[30]。殼聚糖參與傷口愈合的多個階段，在最初愈合階段殼聚糖顯現(xiàn)出獨特的止血性能并能促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤和遷移。另外，殼聚糖還可以降低TGF-β1的表達(dá)和膠原的制造，減少疤痕形成[31-33]。王婷等[34]通過建立背部割傷小鼠模型，然后用美洲大蠊多糖溶液涂抹，結(jié)果檢測到美洲大蠊多糖溶液涂抹至小鼠背部傷口處能加快膠原組織生成，減少炎癥細(xì)胞浸潤，促進(jìn)血管生成，說明美洲大蠊多糖能促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，但對于具體的修復(fù)機制還有待進(jìn)一步的研究。Wang等[35]采用鏈脲菌素建立糖尿病潰瘍大鼠模型，用美洲大蠊多糖復(fù)合水凝膠敷在潰瘍處，15天后發(fā)現(xiàn)美洲大蠊多糖復(fù)合水凝膠能顯著促進(jìn)大鼠糖尿病潰瘍傷口愈合，結(jié)果表明與對照組相比美洲大蠊多糖復(fù)合水凝膠組CD206+細(xì)胞數(shù)顯著增加，CD68+細(xì)胞數(shù)顯著降低，TNF-α水平和MMP-9的mRNA表達(dá)量顯著降低，IL-10水平和VEGF的mRNA表達(dá)量顯著升高，說明美洲大蠊多糖復(fù)合水凝膠對鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病潰瘍大鼠的治療可能是通過降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞極化和改善血管生成來加速傷口愈合的。以上說明美洲大蠊中含有的多糖類成分在一定程度上能促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3 核 苷

美洲大蠊中含有的核苷類成分包括肌苷、尿嘧啶、次黃嘌呤等[36-37]。美洲大蠊是中成藥康復(fù)新液的唯一中藥來源，其成分為美洲大蠊干燥蟲體提取物，主要用于皮膚燒傷和燙傷。呂娜等[38]對康復(fù)新液的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，其中含有核苷類成分?？祻?fù)新液能促進(jìn)血管再生與病損組織脫落，促進(jìn)潰瘍及創(chuàng)面修復(fù)[39]，能有效加快高位肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面的愈合速度[40]，也能有效促進(jìn)皮膚和黏膜的創(chuàng)面修復(fù)[41]。劉榮榮等[42]報道了康復(fù)新液發(fā)揮創(chuàng)面修復(fù)可能是通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。陳繼蘭等[43]建立了乙酸誘導(dǎo)的大鼠胃潰瘍模型，并用康復(fù)新液進(jìn)行灌胃，結(jié)果表明康復(fù)新液能促進(jìn)乙酸誘導(dǎo)的大鼠胃潰瘍模型愈合，發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液可以減少炎性細(xì)胞浸潤和加速黏液及黏膜屏障的重建。張漢超等[44]建立了三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液灌腸能夠有效緩解三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎，其作用機制可能與調(diào)節(jié)炎癥因子 IL-1、TNF-α和 TGF-β1，抑制 NF-kB 轉(zhuǎn)錄有關(guān)。Shen 等[45]發(fā)現(xiàn)，康復(fù)新液保護(hù)乙醇誘導(dǎo)型胃潰瘍的過程與NF-κB 和 PI3K/AKT信號通路有關(guān)。美洲大蠊腺苷提取物主要含有腺苷酸、肌苷等成分[46-47]，美洲大蠊腺苷提取物浸膏能通過加速上皮重建化過程和促進(jìn)血管新生來促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷修復(fù)[48]。

4 香豆素

徐小軍等[49]從美洲大蠊藥材中提取得到一種異香豆素化合物，其結(jié)構(gòu)為(3R) -3-甲基-7-羥甲基-8-羥基-3,4-二氫異香豆素-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，該化合物可以有效抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，藥理活性測試顯示其具有明顯的抗炎作用并能顯著地促進(jìn)肉芽組織增生，可以促進(jìn)傷口愈合。Yang等[50]從美洲大蠊中分離得到3種二氫異香豆素葡萄糖苷化合物，其中，(3R)-3-乙基-7-羥甲基-8-羥基-3,4-二氫異香豆素-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在30 μmol/L濃度時可刺激人皮膚成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白含量顯著提高，從而促進(jìn)傷口愈合。

5 其他類化學(xué)成分

Zhu等[51]從美洲大蠊中鑒定出2個非香豆素苷類化合物，分別為熊果苷和(E)-3-己烯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，其中，熊果苷能顯著降低促炎性細(xì)胞因子TNF-α水平及其他與炎癥相關(guān)的基因，可能是傷口愈合的重要成分[52]。晏永明等[53]發(fā)現(xiàn)從美洲大蠊中分離得到的化合物(E)-3,4-二羥基苯亞甲基丙酮既能抑制NO生成活性，也能顯著促進(jìn)HDFs細(xì)胞增殖，對創(chuàng)面修復(fù)顯示出較高的活性。李樹楠等[54]發(fā)現(xiàn)，美洲大蠊中分離得到的多元醇類化合物能明顯促進(jìn)肉芽組織增生，推測多元醇類化合物可能是美洲大蠊促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的活性成分。

6 結(jié) 語

創(chuàng)面修復(fù)是一個綜合、復(fù)雜的生物過程，炎癥反應(yīng)、傷口血管化以及肉芽組織生長和上皮細(xì)胞增殖都是影響傷口愈合的重要因素[17]。目前，關(guān)于美洲大蠊中分離得到的單一化合物促創(chuàng)面修復(fù)的作用機制研究較少，而對提取物促創(chuàng)面修復(fù)的作用機制研究相對較多，已報道的美洲大蠊提取物與促創(chuàng)面修復(fù)作用有關(guān)的作用機制主要有降低炎癥反應(yīng)[55]、提高免疫和抗氧化活性[56-57]、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長因子表達(dá)[58]、調(diào)控創(chuàng)面愈合相關(guān)信號通路[59]。美洲大蠊中存在多種促創(chuàng)面修復(fù)的活性成分，其中，非肽類小分子含氮化合物通過促進(jìn)血管生成、抗炎促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。氨基酸通過促進(jìn)肉芽組織生長影響著傷口的修復(fù)、愈合程度及其預(yù)后。蛋白質(zhì)可以顯著縮短傷口的愈合時間。美洲大蠊水提取物可以促進(jìn)TGF-β1釋放幫助創(chuàng)面愈合，在后期通過抑制TGF-β1分泌減少創(chuàng)面處瘢痕形成，其中，環(huán)二肽類化合物通過促進(jìn)血管生成促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)?？咕钚噪倪€能抑制細(xì)菌生長，改善創(chuàng)面微循環(huán)。美洲大蠊體內(nèi)的多糖類成分可以降低炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞極化和改善血管生成從而加速傷口愈合。核苷類成分能通過加速上皮重建化過程和促進(jìn)血管新生來促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷修復(fù)。香豆素化合物可以通過抗炎、促進(jìn)肉芽組織增生，促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞增殖促進(jìn)傷口愈合。多元醇類能夠激發(fā)受損組織活性，加速新生組織生長。因此，美洲大蠊體內(nèi)存在多種對創(chuàng)面修復(fù)有著積極作用的活性成分。

同時，美洲大蠊中還存在一些對創(chuàng)面愈合具有雙向調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)[18]，這意味著這些成分對傷口愈合既有促進(jìn)作用也有抑制作用，另外也有研究表明，美洲大蠊油脂部位對創(chuàng)面愈合存在明顯的毒副作用[60]，美洲大蠊以全粉入藥或者不去除油脂入藥后，對肝功能不全者具有一定毒副作用，其油脂部分能夠拮抗提取液保護(hù)肝損傷作用，甚至有加重肝損傷的趨勢[61-63]。因此，對美洲大蠊的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行深入研究, 探索美洲大蠊中促創(chuàng)面修復(fù)的有效成分及其作用機制，對其在臨床上更好地用于創(chuàng)面修復(fù)具有重要意義。