百令膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療慢性腎小球腎炎的meta分析

馬 嘉 趙志琴 王 婧 劉光珍▲

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，山西太原 030024；2.山西省中醫(yī)院腎病科，山西太原 030012

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓和水腫，可發(fā)展為慢性腎衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）通過(guò)降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)，起到降低尿蛋白及血壓等作用。百令膠囊是人工蟲(chóng)草菌粉制成的中成藥，主要成分為D-甘露醇、蟲(chóng)草酸、載體生物堿、多種氨基酸及微量元素，具有補(bǔ)肺腎、益精氣、止咳化痰及保護(hù)腎功能的作用[1]，用于治療各種腎病。本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、SinoMed及PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間范圍為建庫(kù)至2022年5月。中文檢索詞：“百令膠囊”“沙坦”“普利”“慢性腎小球腎炎”等，英文檢索詞：“Bailing Capsule”“sartan”“pril”“chronic glomerulonephritis”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：CGN患者，基線資料有可比性；③干預(yù)措施：對(duì)照組為常規(guī)治療加ACEI/ARB，試驗(yàn)組聯(lián)合百令膠囊；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述或系統(tǒng)評(píng)價(jià)；②重復(fù)發(fā)表；③試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；④無(wú)法獲取全文；⑤療程＜1個(gè)月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究者分別檢索，結(jié)果導(dǎo)入EndNote軟件，去除重復(fù)文獻(xiàn)后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選。使用Excel軟件提取作者、年份、樣本量、平均年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等信息。若有分歧由第三位研究者判定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者分別使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[2]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、測(cè)量偏倚、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)不確定。若有分歧由第三位研究者判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.3軟件分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，計(jì)量資料用均數(shù)差值（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（standardized mean difference，SMD）表示，分別計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。當(dāng)I2≤50%，表明各研究異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2＞50%，用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性較大則行敏感性分析或亞組分析。納入文獻(xiàn)＞10篇，用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

檢索獲得文獻(xiàn)126篇，知網(wǎng)50篇，萬(wàn)方13篇，維普19篇，SinoMed 44篇，其他數(shù)據(jù)庫(kù)0篇，導(dǎo)入EndNote軟件，去除重復(fù)后59篇。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入26篇中文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)基本特征

26篇文獻(xiàn)[3-28]總樣本量為2759例，試驗(yàn)組1382例，對(duì)照組1377例。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

①隨機(jī)方法：12項(xiàng)[3，5，8，13，17，19-20，22，24-27]為隨機(jī)數(shù)表法，2項(xiàng)[6-7]為計(jì)算機(jī)隨機(jī)，為低風(fēng)險(xiǎn)；12項(xiàng)[4，9-12，14-16，18，21，23，28]未明確隨機(jī)方法，為風(fēng)險(xiǎn)不確定；②分配隱藏：均未明確分配隱藏方案，為風(fēng)險(xiǎn)不確定；③盲法：1項(xiàng)[6]單盲，2項(xiàng)[11-12]雙盲，為低風(fēng)險(xiǎn)；余未提及盲法，為風(fēng)險(xiǎn)不確定；④測(cè)量偏倚：結(jié)局指標(biāo)為客觀指標(biāo)，認(rèn)為未受盲法影響，為低風(fēng)險(xiǎn)；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：所有數(shù)據(jù)與結(jié)果報(bào)道完整，為低風(fēng)險(xiǎn)；⑥選擇性報(bào)告：均報(bào)告了完整結(jié)局指標(biāo)，為低風(fēng)險(xiǎn)；⑦其他偏倚：無(wú)法判斷，為風(fēng)險(xiǎn)不確定。見(jiàn)圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 22項(xiàng)研究[3-9，11-15，17-21，24-28]報(bào)道了總有效率，各研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI（1.16，1.24），P＜ 0.000 01]，見(jiàn)圖2。

圖2 總有效率森林圖

2.4.2 24 h尿蛋白 26項(xiàng)研究[3-28]均報(bào)道了24 h尿蛋白，異質(zhì)性較大（I2=90%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，在降低患者24 h尿蛋白方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.46，95%CI（-0.53，-0.39），P＜ 0.000 01]，見(jiàn)圖3。

圖3 24 h尿蛋白森林圖

2.4.3 血肌酐 22項(xiàng)研究[3-5，7-10，12-18，20-22，24-28]報(bào)道了血肌酐，異質(zhì)性較大（I2=96%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，在降低患者血肌酐方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.18，95%CI（-1.61，-0.75），P＜ 0.000 01]，見(jiàn)圖4。

圖4 血肌酐森林圖

2.4.4 尿素氮 22項(xiàng)研究[3-5，7-10，12-22，24，26-28]報(bào)道了尿素氮，異質(zhì)性較大（I2=95%），敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析.結(jié)果顯示，在降低患者尿素氮方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.49，95%CI（-1.92，-1.07），P＜ 0.000 01]，見(jiàn)圖5。

圖5 尿素氮森林圖

2.4.5 安全性分析 5項(xiàng)研究[3，11，14，21，26]報(bào)告兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。5項(xiàng)研究[6，17，19-20，22]報(bào)告了頭暈、皮疹、腹瀉、肝損害等不良反應(yīng)，各研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17，95%CI（0.64，2.13），P=0.62]，見(jiàn)圖6。

圖6 不良反應(yīng)森林圖

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)總有效率、24 h尿蛋白兩項(xiàng)主要結(jié)局指標(biāo)制作漏斗圖分析發(fā)表偏倚（圖7～8），漏斗圖呈一定程度不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果未發(fā)表、文獻(xiàn)質(zhì)量偏低等因素有關(guān)。

圖7 總有效率漏斗圖

圖8 24 h尿蛋白漏斗圖

3 討論

慢性腎小球腎炎屬中醫(yī)學(xué)“尿濁”“水腫”等范疇，多屬本虛標(biāo)實(shí)，以肺、脾、腎虧虛為本，瘀血、濕熱、濁毒等為標(biāo)。腎虛則精微下注而見(jiàn)蛋白尿；肺失通調(diào)、脾失運(yùn)化，水液代謝失常則為水腫；瘀血、濁毒等表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮升高。

百令膠囊是人工發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉，含有多種人體必需的氨基酸和微量元素。據(jù)現(xiàn)代藥理研究[29]，冬蟲(chóng)夏草有良好的調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗纖維化、抗衰老、保護(hù)腎功能等作用。蟲(chóng)草制劑能補(bǔ)充必需氨基酸，降低尿素氮[1]，減輕溶酶體損傷，減輕細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷， 保護(hù)腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)腎小管細(xì)胞的增殖和修復(fù)[30]，抑制腎小球上皮細(xì)胞免疫復(fù)合物的形成，減輕基底膜損傷，保護(hù)腎小球功能[31]。

本研究尚存在以下局限性：納入研究均為中文文獻(xiàn)，整體質(zhì)量偏低，存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法，百令膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療CGN在提高有效率，降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮方面均優(yōu)于單用ACEI/ARB，臨床安全性好，但仍需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。