原發(fā)性高血壓左心室肥厚影響因素的研究進(jìn)展

陳艷霞 鐘若英

昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院老年病科，云南個舊 661000

左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是一種心室壁不規(guī)則增厚、心腔擴(kuò)大及心肌重量增加的一種現(xiàn)象，其在高血壓患者中的檢出率高達(dá)36%～41%[1]，LVH大幅增加高血壓群體心腦血管事件的風(fēng)險。一項meta分析結(jié)果顯示，逆轉(zhuǎn)LVH可使其心血管事件風(fēng)險降低46%[2]，同時，LVH的逆轉(zhuǎn)可作為判定高血壓治療效果的臨床標(biāo)志[3]。故積極研究并尋找LVH的影響因素，為LVH患者干預(yù)提供新的見解，對延緩和逆轉(zhuǎn)LVH的進(jìn)程及防治不良心腦血管事件的發(fā)生有重大意義。

1 血流動力學(xué)因素

1.1 新陳代謝

當(dāng)身體存在較高生理需求時，如運動員、重體力勞動者或長期貧血的情況下，機(jī)體會做出相應(yīng)改變，出現(xiàn)循環(huán)血量及速率增加，左心室前負(fù)荷增加，長期容量及壓力負(fù)荷過重，導(dǎo)致心臟做功增加，從而誘導(dǎo)LVH[4]。

1.2 血壓及血壓變異性

血壓長期處于升高狀態(tài)，左心室壁承受張力增加，使得心肌變厚、僵硬度增加，削弱心臟射血功能致心排量降低，心臟做功增加，從而誘導(dǎo)LVH[5]。有研究表明，隨著血壓變異性的增高，LVH的程度不斷增加，同時誘發(fā)并參與心、腦、腎、血管等多個靶器官損害的進(jìn)展[6-7]，其是通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞異常增殖介導(dǎo)LVH的發(fā)生[8]。

1.3 脈壓及動脈壁順應(yīng)性

脈壓是收縮壓與舒張壓之差，血壓長期升高可改變動脈壁的機(jī)械性質(zhì)，使得彈性變差、順應(yīng)性減退，脈壓增大。Paakko等[9]研究發(fā)現(xiàn)，隨著脈壓增大LVH程度也隨之增加。其機(jī)制是脈壓增大可加重心臟收縮射血期后負(fù)荷，同時還可損害冠狀動脈灌注，導(dǎo)致心肌纖維化，最終誘導(dǎo)LVH[10-11]。

2 非血流動力學(xué)因素

2.1 神經(jīng)體液因素

2.1.1 交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng) 高血壓狀態(tài)

下交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，心臟前后負(fù)荷均大幅增加，心臟代償做工增加致心肌肥厚；同時可通過上調(diào)腎上腺素受體促使心肌細(xì)胞凋亡，參與心室重塑過程[12]。多項大鼠模型的研究證實，自發(fā)性高血壓大鼠在切除腎交感神經(jīng)后其室間隔厚度、左心室后壁厚度及左心室質(zhì)量指數(shù)較對照組明顯降低，可抑制LVH形成[13-14]。

2.1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS） RAAS系統(tǒng)與高血壓及LVH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。RAAS激活，生成的血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）通過血管緊張素Ⅱ受體1（angiotensin Ⅱreceptor 1，AT1）直接作用于心肌細(xì)胞，刺激心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致LVH[15]，同時AngⅡ可調(diào)控原癌基因與其相關(guān)蛋白的表達(dá)，加速細(xì)胞增殖和膠原合成，引起心肌細(xì)胞肥大、膠原增生[16]。此外，醛固酮分泌增加，使得AT1受體上調(diào)，激活鈣調(diào)磷酸酶及炎癥介質(zhì)，促使成纖維細(xì)胞增生、膠原合成，從而誘導(dǎo)LVH[17]。

2.1.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激貫穿高血壓發(fā)生發(fā)展的全過程。高血壓患者機(jī)體的氧化和抗氧化水平失衡，通過AngⅡ介導(dǎo)使得心肌細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen，ROS），激活絲裂素活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信 號 通 路，誘 導(dǎo)LVH[18]。此外，ROS還可通過影響轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而介導(dǎo)基因表達(dá)的改變，從而誘導(dǎo)心肌纖維重構(gòu)[19]。

2.1.4 內(nèi)皮素（endothelin，ET） ET是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子。Mueller等[20]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，心肌組織中ET-1過表達(dá)可誘導(dǎo)心肌肥厚，其機(jī)制是ET-1過度生成可激活各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞有絲分裂，使得心肌細(xì)胞對原癌基因表達(dá)增加，加速DNA和蛋白質(zhì)合成，從而誘導(dǎo)LVH[21-22]。此外，ET-1可激活心臟還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，強(qiáng)化氧化應(yīng)激介導(dǎo)LVH[21]。

2.1.5 瘦素與瘦素抵抗 瘦素是人體多種內(nèi)分泌功能的重要調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)心肌肥大、心肌纖維化的作用。機(jī)體對瘦素的敏感性減弱或消失稱為瘦素抵抗，與高血壓及其靶器官損害密切相關(guān)。呂祥威等[23]研究顯示，與對照組相比高血壓伴LVH患者血清瘦素水平明顯升高，同時表現(xiàn)出瘦素抵抗。瘦素可增強(qiáng)心肌細(xì)胞mRNA表達(dá)，增加心肌蛋白合成，繼而引起LVH；還可通過激活MAPK途徑、增強(qiáng)氧化應(yīng)激從而介導(dǎo)LVH的發(fā)生[24]。

2.1.6 脂聯(lián)素（adiponectin，APN） APN具有調(diào)節(jié)心臟能量代謝、抑制心肌細(xì)胞肥大和重塑等作用。何蕓等[25]研究表明，高血壓及高血壓伴LVH患者APN水平較對照組明顯降低，且心肌肥厚程度越重APN水平越低。其機(jī)制主要是APN能夠刺激血管產(chǎn)生NO，改善血管的舒張功能，抑制心室肥厚[26]；同時可激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制心肌細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號，從而抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚[27]。

2.1.7 胰島素抵抗（insulin resistance，IR） 多數(shù)高血壓患者存在不同程度的IR，且與LVH密切相關(guān)。周江等[28]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓伴LVH組胰島素敏感性較正常對照組明顯降低，且與左心室后壁厚度及質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。其機(jī)制是IR造成葡萄糖代謝失衡，繼而誘發(fā)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，同時血糖可以促進(jìn)心肌細(xì)胞生長、膠原蛋白合成，從而導(dǎo)致LVH。此外，IR可激活RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)，RAAS和高胰島素血癥可協(xié)同刺激MAPK通路[29]，誘導(dǎo)心肌肥厚。

2.2 細(xì)胞因子

2.2.1 生長因子 生長因子是一類由細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化功能的肽類物質(zhì)，目前已證實多種生長因子在LVH的形成中發(fā)揮重要作用，如轉(zhuǎn)化生長因子-β、胰島素樣生長因子-1、結(jié)締組織生長因子、生長分化因子-15等。轉(zhuǎn)化生長因子-β能促進(jìn)心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞有絲分裂和膠原合成，刺激纖溶酶原激活抑制劑的生成，促進(jìn)心臟纖維化；同時可調(diào)控成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，刺激腎素釋放，使得AngⅡ生成增加，AngⅡ介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路被激活，有利于ROS生成并與之相互作用，誘導(dǎo)LVH[30]。胰島素樣生長因子-1可直接促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，刺激膠原蛋白的合成，同時還可調(diào)控細(xì)胞周期，促進(jìn)成纖維細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)LVH的發(fā)生[31]。結(jié)締組織生長因子可直接促進(jìn)纖維細(xì)胞的合成產(chǎn)生致纖維化作用，參與心肌肥厚及纖維化的進(jìn)程，還能特異性介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β的促纖維化作用。生長分化因子-15是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，當(dāng)壓力過載、心肌細(xì)胞受損等病理狀態(tài)下表達(dá)迅速增加，在多項小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)生長分化因子-15可通過激活Smad2/3、磷脂酰肌醇-3-激酶及MAPK信號通路抑制心肌肥大及心室重構(gòu)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[32]。而楊蕾等[33]研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并LVH患者中生長分化因子-15明顯高于單純高血壓組，目前生長分化因子-15究竟是損傷因子還是保護(hù)因子，以及其確切的功能和作用機(jī)制仍在不斷探討中。

2.2.2 炎性細(xì)胞因子 近年來認(rèn)為，高血壓是一種慢性低度炎癥性疾病，炎性因子貫穿了高血壓及其靶器官損害的全過程。高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，可激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放炎性細(xì)胞因子，包括促炎性因子和抗炎性因子。促炎因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白 介 素-1（interleukin-1，IL-1）、白介 素-6（interleukin-6，IL-6）、心 肌 營 養(yǎng) 素-1（cardiotrophin-1， CT-1）。TNF-α可直接作用于成纖維細(xì)胞導(dǎo)致膠原纖維的合成分泌增多，同時上調(diào)心肌成纖維細(xì)胞的AT1受體增強(qiáng)AngⅡ的作用，促進(jìn)膠原的合成；也可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κβ（NF-κβ）和p38 MAPK通路誘導(dǎo)LVH[34]，此外，TNF-α可激活其他炎性因子的合成分泌而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)心室重構(gòu)。高血壓狀態(tài)下心臟壓力負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞異常表達(dá)IL-1、IL-6、CT-1，誘導(dǎo)多種生長因子的分泌，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增生以及膠原合成，同時激活各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而誘導(dǎo)心肌肥厚[35]?？寡仔砸蜃尤绨捉樗?10（interleukin，IL-10）可抑制促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，直接對抗促炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的損害，進(jìn)而避免炎性損傷，發(fā)揮對心臟的保護(hù)作用。

2.3 基因及遺傳因素

高血壓具有明顯的家族聚集性和一定的遺傳傾向。一般而言，心肌細(xì)胞中原癌基因處于低表達(dá)或不表達(dá)狀態(tài)，但在某些特定情況下其可被異常激活過度表達(dá)，誘導(dǎo)LVH的發(fā)生。近年來有關(guān)高血壓基因研究報道CLCNKA基因rs1805152 位點AA基因型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因C-T344位點CC基因型、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T位點TT基因型、瞬時受體通道C亞族3（TRPC3）基因Rs2292232位點單核苷酸多態(tài)性（SNP）等基因與LVH顯著相關(guān)[36-38]，但尚無突破性進(jìn)展，仍在不斷探討中。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，LVH作為高血壓早期的靶器官損害之一，發(fā)病率高且預(yù)后不良，其形成機(jī)制縱橫交錯，涉及血流動力學(xué)、神經(jīng)體液、細(xì)胞因子、基因等諸多方面，各種因素之間又可相互作用，共同推動LVH的發(fā)生，應(yīng)加強(qiáng)各因素之間交互作用的研究，為LVH患者的干預(yù)提供新的見解，最大限度延緩及逆轉(zhuǎn)LVH的進(jìn)展，以期達(dá)到最大限度防治不良心腦血管事件的發(fā)生。