基于文獻(xiàn)計(jì)量的益生菌相關(guān)技術(shù)研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)分析

張 琴

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)圖書(shū)館，廣東 廣州 510642)

益生菌是一類對(duì)動(dòng)物健康可產(chǎn)生有益作用的細(xì)菌，主要定植于宿主腸道、生殖系統(tǒng)和皮膚上，通過(guò)抑制有害菌生長(zhǎng)、促進(jìn)有益菌增殖來(lái)改善宿主微生態(tài)平衡，增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)宿主機(jī)體健康。目前，全球科技和產(chǎn)業(yè)界對(duì)益生菌具有調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體健康的作用已達(dá)成共識(shí)，益生菌不僅被應(yīng)用于功能性食品原配料，還被廣泛應(yīng)用在臨床上，主要包括胃腸道疾病、過(guò)敏性疾病、呼吸道疾病等[1]。由于益生菌能在動(dòng)物腸道內(nèi)快速繁殖，且能維持腸道菌群平衡、抑制腸道炎癥、促進(jìn)腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收[2-3]，產(chǎn)生有益于動(dòng)物健康的積極作用，因此，益生菌也被廣泛應(yīng)用于畜牧動(dòng)物生產(chǎn)。近年來(lái)，益生菌相關(guān)技術(shù)研究已經(jīng)被越來(lái)越多的科研、產(chǎn)業(yè)、臨床工作者關(guān)注。多項(xiàng)研究顯示，益生菌對(duì)預(yù)防和治療新型冠狀病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)有效[4-7]。鑒于口服益生菌被證實(shí)安全、有效，益生菌已成為新型冠狀病毒(又稱嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型，Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS CoV-2)感染的輔助治療手段，有望成為針對(duì)COVID-19的有效干預(yù)措施，同時(shí)益生菌也是極具經(jīng)濟(jì)性的臨床治療手段[8]。

隨著益生菌相關(guān)技術(shù)研究的不斷深入，益生菌的應(yīng)用范圍、市場(chǎng)規(guī)模和知識(shí)產(chǎn)權(quán)也將持續(xù)擴(kuò)大和增長(zhǎng)。專利是知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的有效手段，是衡量早期應(yīng)用研究產(chǎn)出的重要指標(biāo)之一[9]。本文采用文獻(xiàn)計(jì)量分析方法，從專利成果的角度，分析當(dāng)前益生菌相關(guān)技術(shù)及其發(fā)展趨勢(shì)和發(fā)展方向，以期為我國(guó)動(dòng)物用益生菌行業(yè)發(fā)展以及COVID-19防控提供參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 于2022年10月20日檢索全球益生菌相關(guān)技術(shù)的發(fā)明專利，以益生菌及其常見(jiàn)菌種名稱作為關(guān)鍵詞，以摘要、標(biāo)題為檢索途徑，并限定檢索專利的主國(guó)際專利分類號(hào)(Main International Patent Classification，MIPC)。由于專利從申請(qǐng)到公開(kāi)存在滯后性，本文未納入2022年的數(shù)據(jù)。經(jīng)檢索，共獲得專利(族)文件16 040件，其中 2002—2021年20年間專利申請(qǐng)14 775件。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索工具選擇 主要使用依托壹專利全球?qū)＠麢z索數(shù)據(jù)庫(kù)(后文簡(jiǎn)稱“壹專利數(shù)據(jù)庫(kù)”)(https://www.patyee.com)進(jìn)行檢索分析，同時(shí)輔助使用Incopat專利數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)知網(wǎng)、Web of science等非專利數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2.2 檢索要素確定 對(duì)益生菌概念進(jìn)行逐級(jí)分解，首先分解為乳桿菌類、雙歧桿菌類、芽孢桿菌類、鏈球菌類和其他共5類，再根據(jù)每類益生菌選擇常見(jiàn)益生菌菌種名稱作為關(guān)鍵詞。同時(shí)，MIPC也被應(yīng)用于實(shí)際檢索過(guò)程中。

1.2.3 檢索流程和檢索策略 檢索流程路徑：專利檢索主題分析→析出中外文檢索詞→選擇數(shù)據(jù)庫(kù)(以全球壹專利數(shù)據(jù)庫(kù)為主要檢索范圍，適度擴(kuò)展到其他數(shù)據(jù)庫(kù))→構(gòu)建檢索式→進(jìn)行檢索試驗(yàn)→修正檢索式→再次檢索(對(duì)比結(jié)果后再次修正)→正式檢索。

1.2.4 檢索分析 利用壹專利數(shù)據(jù)庫(kù)的趨勢(shì)分析軟件和EXCEL進(jìn)行專利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)分析，利用壹專利數(shù)據(jù)庫(kù)的文本聚類分析工具，對(duì)益生菌技術(shù)相關(guān)專利名稱、摘要進(jìn)行關(guān)鍵詞詞頻統(tǒng)計(jì)和高頻詞匯分析，并進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 專利態(tài)勢(shì)分析 參考彭天玥等的分析方法[10]，對(duì)益生菌相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的專利成果整體趨勢(shì)、世界主要國(guó)家/地區(qū)的專利申請(qǐng)和授權(quán)情況、技術(shù)研發(fā)熱點(diǎn)進(jìn)行分析。

2.1.1 專利成果整體趨勢(shì) 2002—2021年全球益生菌相關(guān)專利申請(qǐng)量和法律狀態(tài)分布趨勢(shì)結(jié)果見(jiàn)圖1。分析顯示，2003年以來(lái)，全球益生菌研發(fā)一直處于技術(shù)創(chuàng)新快速發(fā)展期，逐年來(lái)穩(wěn)步發(fā)展，全球競(jìng)相創(chuàng)新；2010年是專利申請(qǐng)的階段性高峰，全球?qū)＠暾?qǐng)總量為901件，授權(quán)量為265件；近20年來(lái)，已授權(quán)且有效專利占比約23%，失效專利占比約20%，公知公用專利申請(qǐng)量在2013年后一直保持在200件以上(2021年除外)。

2.1.2 世界主要國(guó)家專利申請(qǐng)和授權(quán)情況 2002—2021年世界主要國(guó)家/地區(qū)專利申請(qǐng)和授權(quán)情況以及申請(qǐng)趨勢(shì)分析結(jié)果見(jiàn)圖2和圖3。通過(guò)專利申請(qǐng)人國(guó)籍進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)益生菌技術(shù)的主要研發(fā)國(guó)為中國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、歐洲專利局(European Patent Office,EPO)、日本、俄羅斯。近20年來(lái)，我國(guó)專利申請(qǐng)量占全球總申請(qǐng)量的33%，近10年年均申請(qǐng)量均處于世界首位；2002—2021年我國(guó)申請(qǐng)專利總量為4 821件，從 2012年起專利申請(qǐng)量呈快速發(fā)展趨勢(shì)，2014年和2018年為技術(shù)研發(fā)活躍期，但專利授權(quán)率不高，仍處于技術(shù)發(fā)展的起步階段。2002—2021年美國(guó)申請(qǐng)專利總量為1 877件，排在世界第二位；2016年為美國(guó)的技術(shù)研發(fā)活躍期，近10 年專利研發(fā)活動(dòng)一直比較活躍。韓國(guó)的專利申請(qǐng)總量?jī)H居世界第四位，但其授權(quán)率高達(dá)41%，位居榜首，說(shuō)明韓國(guó)在益生菌領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)實(shí)力和自主創(chuàng)新能力較強(qiáng)，發(fā)明專利質(zhì)量相對(duì)較高。綜合分析發(fā)現(xiàn)，中國(guó)和美國(guó)近20年對(duì)益生菌技術(shù)重視度高于其他國(guó)家/地區(qū)，研發(fā)創(chuàng)新活力強(qiáng)。盡管中國(guó)的專利申請(qǐng)總量和授權(quán)量均位居世界首位，但專利授權(quán)率(專利申請(qǐng)量與授權(quán)量的比率)僅為17%。專利授權(quán)率最高的是韓國(guó)(41%)，其次是俄羅斯(36%)和法國(guó)(30%)。

圖2 2002—2021年全球益生菌相關(guān)專利申請(qǐng)量和授權(quán)量最多的10個(gè)國(guó)家/地區(qū)Fig.2 Top 10 countries/regions with the highest number of patent applications and authorizations for probiotics from 2002 to 2021圖中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為各國(guó)/地區(qū)對(duì)應(yīng)的專利授權(quán)率The data in brackets in the figure are the corresponding patent authoried rates of countries/regions

圖3 2002—2021年主要研發(fā)國(guó)/地區(qū)益生菌相關(guān)專利申請(qǐng)趨勢(shì)Fig.3 Trends of patent applications related to probiotics in major R&D countries from 2002 to 2021

2012—2021年世界各國(guó)/地區(qū)益生菌相關(guān)專利授權(quán)技術(shù)構(gòu)成分布見(jiàn)圖4，分析發(fā)現(xiàn)，美國(guó)、日本專利主要集中在A61K(醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)，而中國(guó)和韓國(guó)則主要分布于3個(gè)領(lǐng)域：A61K(醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)、A23K(專門適用于動(dòng)物的喂養(yǎng)飼料及其生產(chǎn)方法)、A23L(食品、食料或非酒精飲料及其制備或處理)。由此可見(jiàn)，各國(guó)的技術(shù)結(jié)構(gòu)側(cè)重點(diǎn)存在不同。

圖4 2012—2021年不同國(guó)家/地區(qū)益生菌相關(guān)專利授權(quán)技術(shù)構(gòu)成分布Fig.4 Distribution of technology composition of major probiotics patent granting countries and regions from 2012 to 2021

2.1.3 技術(shù)研發(fā)熱點(diǎn)分析 專利名稱和摘要能準(zhǔn)確揭示專利申請(qǐng)保護(hù)的主題和類別。本文利用壹專利數(shù)據(jù)庫(kù)的文本聚類分析工具，聚類2012—2016年和2017—2021年所有益生菌技術(shù)相關(guān)專利名稱和摘要，進(jìn)行關(guān)鍵詞詞頻統(tǒng)計(jì)與分析(圖5)，近10年全球在益生菌技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域所申請(qǐng)的專利類型主要為組合物、飼料添加劑、酸性細(xì)菌、微生態(tài)、雙歧桿菌、微生物、微膠囊、食物成分、益生菌制劑等，且各類技術(shù)在2012—2021年均有授權(quán)專利產(chǎn)生。與其他技術(shù)相比，益生元、低聚木糖、發(fā)酵飼料為2017—2021件申請(qǐng)專利中新出現(xiàn)的研發(fā)熱點(diǎn)，而組合物、飼料添加劑、微生態(tài)制劑、酸性細(xì)菌等則一直是近10年來(lái)授權(quán)專利的技術(shù)熱點(diǎn)，而益生菌技術(shù)相關(guān)的制備/制造方法、微膠囊、保護(hù)層等則是近5年來(lái)授權(quán)專利中新出現(xiàn)的研發(fā)熱點(diǎn)。

圖5 2012—2021年益生菌相關(guān)申請(qǐng)專利和授權(quán)專利研發(fā)熱點(diǎn)詞頻詞云圖Fig.5 Keywords of hot topics of patent applications and authorizations about probiotics from 2012 to 2021A：2012—2016年申請(qǐng)專利詞云； B：2017—2021年申請(qǐng)專利詞云； C：2012—2016授權(quán)專利詞云； D：2017—2021年授權(quán)專利詞云A:Patent term cloud applied for from 2012 to 2016; B:Patent term cloud applied for from 2017 to 2021;C:Authorized patent term cloud from 2012 to 2016; D:Authorized patent term cloud from 2017 to 2021

2.2 技術(shù)密切度分析 益生菌技術(shù)密切度分析結(jié)果見(jiàn)圖6。分析發(fā)現(xiàn)，益生菌各類專利主要研究對(duì)象有組合物、益生菌制劑、微生態(tài)、中草藥、益生元、微生態(tài)制劑等；其中，組合物主要涉及低聚木糖、植物乳桿菌、短雙歧桿菌以及抑制三甲胺和降血脂的組合物等，益生菌制劑主要涉及枸杞提取物、低聚異麥芽糖、麥芽糊精、蠟樣芽胞桿菌、混合物料、益生菌菌種等，中草藥主要涉及發(fā)酵中草藥、維生素B、豆粕粉、水產(chǎn)動(dòng)物、復(fù)合提取物等，益生元主要涉及副干酪乳桿菌、葡甘聚糖、蛋氨酸、緩解劑等。

2.3 高價(jià)值專利挖掘 高價(jià)值專利一般指的是高(潛在)市場(chǎng)價(jià)值專利和高戰(zhàn)略價(jià)值專利。以壹專利數(shù)據(jù)庫(kù)提供的專利價(jià)值度評(píng)估指標(biāo)為準(zhǔn)，分析益生菌領(lǐng)域的高價(jià)值專利。

全球高價(jià)值益生菌調(diào)控專利主要來(lái)自美國(guó)，其次是意大利、瑞士、丹麥等國(guó)家，排名前20名的申請(qǐng)人沒(méi)有1名來(lái)自中國(guó)大陸(有1名來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣)，說(shuō)明中國(guó)大陸申請(qǐng)人申請(qǐng)專利質(zhì)量與海外還存在較大差距。益生菌領(lǐng)域主要涉及部分高價(jià)值專利列舉如下：

例1：題名為“治療炎癥和免疫疾病的組合物和方法”的專利公開(kāi)了包含人乳寡糖的益生元和益生菌(長(zhǎng)雙歧桿菌嬰兒雙歧桿菌亞種)混合物及其試劑盒、制品，用于治療腸道微生態(tài)失調(diào)、免疫功能障礙等疾病[11]。

例2：題名為“用于封裝益生菌的微粒、制備及其用途”的專利公開(kāi)了由酪蛋白和殼聚糖形成的基質(zhì)及包含益生菌的微粒，微粒能在胃腸道中能有效保護(hù)益生菌的活性，并能促進(jìn)益生菌向腸內(nèi)的釋放，且具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用[12]。

例3：題名為“生物成分輸送系統(tǒng)”的專利公開(kāi)了適合人和動(dòng)物口服、肛門或陰道給藥的益生菌控釋遞送系統(tǒng)組合物和方法。該系統(tǒng)的遞送載體為淀粉、聚合物、多糖等親水性試劑，通過(guò)口服、陰道、肛門等途徑進(jìn)行遞送，劑型包括片劑、膠囊、晶片。這種控釋技術(shù)有效解決了腸溶衣技術(shù)和其他延遲釋放機(jī)制僅限于胃后爆發(fā)性釋放的缺點(diǎn)[13]。

例4：題名為“重組己糖氧化酶和其產(chǎn)生方法及用途”的專利公開(kāi)了包含益生菌和益生元組分、礦物鹽、乳鐵蛋白以及酵母的組合物，該組合物以巴斯德畢赤酵母、釀酒酵母或大腸桿菌為載體，制備重組己糖氧化酶，以維持、恢復(fù)腸道健康或預(yù)防消化道微生態(tài)失調(diào)，同時(shí)發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，該組合物主要應(yīng)用于食品領(lǐng)域[14]。

圖6 益生菌各類專利技術(shù)文本聚類圖Fig.6 Clustering chart of probiotic patents

例5：題名為“包含益生菌與益生元組分以及礦物鹽和乳鐵蛋白的組合物”的專利涉及益生菌及其載體物質(zhì)益生元、礦物鹽和乳鐵蛋白等在功能性食品或藥品中的應(yīng)用，該組合物能確保益生菌在制造加工和胃腸道中存活，向宿主遞送活益生菌[15]。

2.4 SARS CoV-2相關(guān)的益生菌專利分析 通過(guò)檢索分析發(fā)現(xiàn)，益生菌相關(guān)專利有14件，其中美國(guó)3件，意大利2件，中國(guó)、俄羅斯等9個(gè)國(guó)家各1件，見(jiàn)表1。分析可知，針對(duì)SARS CoV-2感染，益生菌技術(shù)相關(guān)專利既有涉及針對(duì)病毒的靶向治療，也有病毒感染后的多階段治療方法，還有以提高免疫力、平衡腸道微生態(tài)的藥食益生菌組合物療法。治療方式簡(jiǎn)單，包括口服給藥、吸入給藥、糞便移植、栓劑、疫苗以及初乳被動(dòng)免疫等。同時(shí)益生菌相關(guān)專利技術(shù)涉及基因、蛋白、分子、組織等多個(gè)層面。但益生菌技術(shù)的安全性和有效性還需要充分研究和證實(shí)。

3 討論

本文專利態(tài)勢(shì)分析結(jié)果顯示，近20年來(lái)益生菌調(diào)控相關(guān)專利申請(qǐng)量呈穩(wěn)步上升的態(tài)勢(shì)，我國(guó)雖然是目前本領(lǐng)域技術(shù)申請(qǐng)專利最多的國(guó)家，但專利整體授權(quán)率偏低，僅為17%，遠(yuǎn)低于韓國(guó)(41%)、俄羅斯(36%)，與法國(guó)(30%)、荷蘭(27%)和日本(26%)也存在著較大的差距。影響各國(guó)/地區(qū)專利授權(quán)的因素主要有兩方面：一是專利技術(shù)創(chuàng)新型不高，導(dǎo)致無(wú)法授權(quán)；二是專利授權(quán)國(guó)對(duì)相關(guān)技術(shù)關(guān)注度不高，從而影響授權(quán)進(jìn)度和授權(quán)率。如果要提高我國(guó)專利申請(qǐng)的授權(quán)率，不僅要提升專利的技術(shù)質(zhì)量，還需要了解目標(biāo)專利授權(quán)國(guó)對(duì)該領(lǐng)域?qū)＠年P(guān)注情況。

表1 與SARS CoV-2相關(guān)的益生菌專利Table 1 Probiotic patents related to SARS-CoV-2

失效專利僅是法律效力的喪失而非價(jià)值的喪失，其中蘊(yùn)含的技術(shù)價(jià)值、無(wú)償使用性特征對(duì)企業(yè)創(chuàng)新具有重要的意義[30]。目前，國(guó)內(nèi)有效發(fā)明專利的平均維持年限僅為6年，遠(yuǎn)低于發(fā)明專利20年的保護(hù)年限，每年有大量發(fā)明專利因各種原因淪為失效專利[31]。本文數(shù)據(jù)也顯示，2002—2021年全球益生菌相關(guān)技術(shù)的失效專利高達(dá)3 148件。我國(guó)有大量從事益生菌產(chǎn)業(yè)的畜牧獸醫(yī)專業(yè)隊(duì)伍，面對(duì)如此龐大的失效專利資源，各種類型的科技型企業(yè)，特別是一些小微飼料或養(yǎng)殖企業(yè)，自身創(chuàng)新能力不足，可充分利用失效專利，找到隱藏的有效價(jià)值，進(jìn)行二次創(chuàng)新。值得注意的是，應(yīng)用主體在開(kāi)發(fā)利用失效專利時(shí)，要分析失效專利技術(shù)相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)狀況，比如進(jìn)行侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)(Free to operate,FTO)檢索，采取必要的措施防范侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。另外，從法律保護(hù)的角度來(lái)看，有些專利在國(guó)外獲得授權(quán)但沒(méi)有獲得中國(guó)專利授權(quán)，此狀態(tài)下的專利在中國(guó)不受法律保護(hù)，也可作為潛在信息和技術(shù)資源進(jìn)行充分挖掘利用，如果有技術(shù)再創(chuàng)新，還可以申請(qǐng)法律保護(hù)。

益生菌主要是以飼料添加劑或發(fā)酵工程技術(shù)生產(chǎn)的發(fā)酵飼料的形式應(yīng)用于動(dòng)物生產(chǎn)中[32-33]。本文中對(duì)益生菌相關(guān)專利的熱點(diǎn)詞頻和文本聚類分析結(jié)果顯示，畜牧獸醫(yī)業(yè)相關(guān)的研發(fā)熱點(diǎn)和研究對(duì)象主要有益生菌組合物、飼料添加劑、發(fā)酵飼料、益生菌制劑、中草藥等。雖然益生菌品種和類別較為繁多，但目前我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部允許在飼料中可正常添加的益生菌只有34種[34]。安全性和有效性是評(píng)價(jià)益生菌菌株的2個(gè)主要方面，而國(guó)內(nèi)外對(duì)于飼用益生菌的安全性和有效性的評(píng)價(jià)技術(shù)體系還不健全，特別是缺乏體內(nèi)安全性和有效性的評(píng)價(jià)體系或標(biāo)準(zhǔn)[31]。因此，學(xué)界、業(yè)界需要建立科學(xué)和行之有效的評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)程，促進(jìn)益生菌行業(yè)持續(xù)發(fā)展。動(dòng)物對(duì)益生菌的攝入量是其發(fā)揮益生作用的關(guān)鍵因素，而益生菌的益生作用劑量具有菌株差異性，添加量并非越高越好，也不存在菌株復(fù)配數(shù)量依賴性，在臨床應(yīng)用中應(yīng)以菌株間或細(xì)菌和宿主間互作的科學(xué)研究為基礎(chǔ)[35]。為了增強(qiáng)我國(guó)飼用益生菌產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力和源頭創(chuàng)新實(shí)力，促進(jìn)益生菌產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展，研究者需要篩選和挖掘動(dòng)物用優(yōu)良菌種，構(gòu)建產(chǎn)、學(xué)、研共享的益生菌菌種資源庫(kù)和益生菌的安全性、有效性評(píng)價(jià)體系。

4 結(jié)論

益生菌在臨床和食品領(lǐng)域應(yīng)用多年，具有重要積極作用。目前，全世界高度重視益生菌相關(guān)技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用，本文通過(guò)益生菌文獻(xiàn)和專利分析，發(fā)現(xiàn)全球益生菌相關(guān)技術(shù)專利申請(qǐng)逐年上升，我國(guó)專利申請(qǐng)的質(zhì)量偏低，科研工作者應(yīng)及時(shí)跟蹤海外相關(guān)技術(shù)，充分挖掘失效專利價(jià)值，創(chuàng)新益生菌、益生元等最新專利技術(shù)成果，對(duì)益生菌的活性保護(hù)進(jìn)行重點(diǎn)研究，建立科學(xué)和行之有效的評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)程，提高我國(guó)益生菌相關(guān)技術(shù)的質(zhì)量和水平。