犬甲狀腺腫瘤診斷的研究進展

胡瑭琦，張 彬，關(guān) 珊，趙相洋，鐘友剛，2

(1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)院，北京 海淀 100193 ； 2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京 海淀 100193)

據(jù)統(tǒng)計，犬的甲狀腺腫瘤(Thyroid tumors)占犬所有類型腫瘤的1%～3%，雖然發(fā)病率較低，但惡性率較高，特別是甲狀腺癌。目前，國內(nèi)獸醫(yī)臨床上很少有關(guān)于犬甲狀腺腫瘤的詳細(xì)診療方案。本文查閱了國內(nèi)外相關(guān)文獻，對犬甲狀腺腫瘤的特性、臨床診斷思路與治療方案進行整理，報告如下。

1 生物學(xué)特性

犬的甲狀腺腫瘤可分為甲狀腺癌(Thyroid carcinoma)和甲狀腺腺瘤(Thyroid adenocarcinomas)，其中90%是甲狀腺癌，而腺瘤占9.3%[1]。在犬的甲狀腺腫瘤中，約87.5%為惡性腫瘤，而大部分腺瘤都是良性的[2]。犬甲狀腺腫瘤的好發(fā)年齡段在10～15歲，無性別差異[3]。哈士奇、金毛犬、拳獅犬和比格犬的發(fā)病率較高，這可能與研究地區(qū)對于犬品種的偏好性相關(guān)[1,4]。然而，大部分研究表明拳師犬患甲狀腺腫瘤的風(fēng)險較高，可能與該品種犬甲狀腺中較常見不規(guī)則的濾泡排列模式有關(guān)[5]。

盡管大多數(shù)甲狀腺腫瘤位于頸部腹側(cè)，但是異位甲狀腺組織在犬中也較常見，這是由于在胚胎發(fā)育過程中，部分甲狀腺原始細(xì)胞異位遷徙，導(dǎo)致甲狀腺腫瘤可能在舌下、后縱隔、心臟基部等部位出現(xiàn)[6]。

一般情況無法觸診到正常犬的雙側(cè)甲狀腺，當(dāng)該位置出現(xiàn)腫塊時應(yīng)該引起警覺。大多數(shù)甲狀腺腺瘤都是良性的，通常其包膜完整、生長速度緩慢且體積較小，在臨床上很難發(fā)現(xiàn)并識別。相反，甲狀腺癌體積較大、更具侵襲性且生長迅速，很容易影響頸部周圍組織從而引起相應(yīng)的臨床癥狀。犬的單側(cè)甲狀腺腫瘤比雙側(cè)更常見[7]。

有研究表明，在甲狀腺腫瘤患犬的尸體剖檢結(jié)果中，61%～80%的犬發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶，其中51%存在淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，對于甲狀腺腫瘤，最常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)為頭頸深淋巴結(jié)與尾頸深淋巴結(jié)[8]，因此在甲狀腺腫瘤分期中，不能忽略評估局部淋巴結(jié)。當(dāng)然，肺臟仍然是該腫瘤最常轉(zhuǎn)移的部位。另外，甲狀腺腫瘤的活動性、血管侵襲性、體積大小以及累及周圍組織的程度都與其轉(zhuǎn)移率和惡性程度呈正相關(guān)[7,9]。一項研究結(jié)果表明，如果甲狀腺腫瘤活動性較大，甲狀腺切除術(shù)后患犬的中位存活時間大于36個月；如果腫瘤侵襲周圍組織，則患犬平均存活時間為6～12個月[10]。

2 臨床診斷與分期

2.1 臨床癥狀 大部分病例前來就診的原因是主人或進行體檢的獸醫(yī)師發(fā)現(xiàn)了患犬頸部存在腫物，因此，特別是對老年動物進行體格檢查時，頸部觸診十分重要。約70%的犬甲狀腺腫瘤為非功能性的[11]，一般不會導(dǎo)致甲狀腺機能障礙，但是由于甲狀腺腫瘤的大小、位置和性質(zhì)的不同，患犬也可能表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀，如吞咽困難、聲音改變、喉麻痹、霍納氏綜合征和呼吸困難等[3]。對于功能性甲狀腺腫瘤來說，犬一般會出現(xiàn)甲狀腺機能亢進或減退相關(guān)的癥狀，包括體重變化、多飲多尿、精神狀態(tài)異常、凝血功能異常等。

2.2 體格檢查 重點評估頸部腫物的活動性、質(zhì)地、是否有包膜等可能有助于評估腫物性質(zhì)的因素，另外，還需對患犬的喉返神經(jīng)功能進行評估，為接下來的手術(shù)治療和術(shù)后監(jiān)護提供參考[12]。

2.3 鑒別診斷 由甲狀腺腫瘤造成的頸部腫物必須與較常見的膿腫、淋巴結(jié)腫大、唾液腺疾病等[13]其他來源的腫瘤相區(qū)別，這幾種疾病可以通過對腫物進行超聲和細(xì)胞學(xué)檢查來區(qū)分。

2.4 血液學(xué)檢查 對于大多數(shù)非功能性甲狀腺腫瘤患犬而言，血常規(guī)及血液生化檢查一般沒有明顯異常[14]。在兩項研究中，對甲狀腺腫瘤患犬進行T3和T4的測定，分別有70%和60%的犬2種激素濃度處于正常范圍，在甲狀腺激素濃度異常的病例中，也無法確定是激素水平的變化導(dǎo)致了甲狀腺腫瘤的發(fā)生還是發(fā)生甲狀腺腫瘤導(dǎo)致了甲狀腺激素的變化[4,15]。盡管如此，進行甲狀腺相關(guān)激素的監(jiān)測仍有助于評估甲狀腺腫瘤治療前后患犬的甲狀腺功能。

由于甲狀腺與甲狀旁腺的聯(lián)系緊密，對于甲狀旁腺的功能評估也尤為重要。甲狀旁腺可分泌甲狀旁腺素以調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣離子濃度，當(dāng)出現(xiàn)腫瘤侵襲甲狀旁腺或是在進行雙側(cè)甲狀腺腫瘤切除時，很可能出現(xiàn)暫時性或永久性的低鈣血癥。在一項研究中，15只行雙側(cè)甲狀腺腫瘤摘除的犬中，9只完全摘除了甲狀腺與甲狀旁腺，術(shù)后有4只犬發(fā)生了暫時性低鈣血癥，有7只犬則需要長期監(jiān)控并治療低鈣血癥[16]。

2.5 影像學(xué)檢查 對于甲狀腺腫瘤的影像學(xué)檢查包括超聲、X線、閃爍掃描法、計算機斷層掃描(Computed tomography，CT)與磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)。在患犬清醒狀態(tài)下，超聲可以用來確認(rèn)甲狀腺是否存在結(jié)節(jié)或腫塊、表征病變并評估對側(cè)甲狀腺情況；同時，由于甲狀腺腫瘤為高度血管性的，可以借助超聲引導(dǎo)對腫物進行細(xì)胞學(xué)檢查或活組織檢查以減少出血[17]。另外，對于甲狀腺腫瘤的臨床分期而言，判斷肺臟是否存在轉(zhuǎn)移灶的常規(guī)方法為拍攝胸部X線片。在沒有高級影像學(xué)支持的情況下，以上2種影像學(xué)技術(shù)可以大致對腫瘤進行臨床分期。

但是，最新研究指出，超聲只是一種初步的篩查工具，當(dāng)需要對甲狀腺腫瘤進行詳細(xì)的術(shù)前診斷和分期時，應(yīng)進行MRI或CT檢查，因為可以通過二者獲得腫瘤相關(guān)的更詳細(xì)信息，如腫瘤內(nèi)礦化、不規(guī)則的形狀，腫瘤內(nèi)血管生成、血管和組織浸潤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[7]。

甲狀腺閃爍掃描通常使用锝-99 m(99mtc，又稱高锝酸鹽)，高锝酸鹽集中在甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的碘捕獲機制中，可通過閃爍掃描顯影出捕獲了高锝酸鹽的功能正常的甲狀腺細(xì)胞。閃爍掃描是專門用于檢測和勾勒出甲狀腺腫瘤中功能正常的甲狀腺細(xì)胞的成像技術(shù)，特別適用于檢測異位甲狀腺腫瘤或功能性甲狀腺腫瘤[6]。

2.6 活組織檢查或細(xì)胞學(xué)檢查 雖然有高級影像學(xué)作為支持，但是活組織檢查仍然是甲狀腺腫瘤診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)，而細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果常因為樣本被血液污染而大打折扣[18]。盡管如此，有研究表明，對于甲狀腺腫瘤來說，細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查與活組織檢查的相似性依舊很高[19]。因此，從檢查結(jié)果上來說，選擇細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查也是可行的，不過這對于操作技術(shù)的要求更高。

2.7 組織病理學(xué)檢查 犬的大部分甲狀腺腫瘤為甲狀腺癌，其可能源于甲狀腺中的濾泡細(xì)胞(濾泡性甲狀腺癌，F(xiàn)ollicular cell thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)或濾泡旁細(xì)胞，又稱C細(xì)胞(髓樣甲狀腺癌，Medullary thyroid carcinoma，MTC)[9]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對犬甲狀腺腫瘤的組織學(xué)分類，F(xiàn)TC可分為高度分化的(又稱dFTC，其中包括濾泡型、致密型、濾泡致密型與乳頭狀[13])、低分化的和未分化的(甲狀腺癌肉瘤)[20]。對于甲狀腺惡性腫瘤的區(qū)分較明確，其中最重要的特點是包膜浸潤，其次血管浸潤也比較常見[21]。犬甲狀腺癌肉瘤是罕見的惡性腫瘤，起源于甲狀腺組織的上皮和基質(zhì)，預(yù)后較差[22]。

大多數(shù)甲狀腺癌起源于濾泡細(xì)胞，達1/3的癌起源于濾泡旁細(xì)胞，也有報道稱MTC占犬甲狀腺癌的5%，這可能與組織學(xué)上MTC與FTC難以區(qū)分有關(guān)[23]。因此在大多數(shù)犬甲狀腺癌研究中，由于缺乏對腫瘤樣本的免疫組織化學(xué)(IHC)染色，研究者們很可能低估了MTC的發(fā)病率[24]。雖然目前對于髓樣甲狀腺癌在犬上的預(yù)后研究并不多，但是一些研究表明，區(qū)分FTC與MTC具有重要的臨床意義，因為其侵襲性和轉(zhuǎn)移性存在潛在差異：MTC具有更低的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，且生長可能更慢，因此更易于完成手術(shù)切除[25]。所以，甲狀腺癌的明確診斷需要使用免疫組化法，以避免在對其進行分類、治療方面出現(xiàn)錯誤。對MTC進行免疫組化驗證最常用的標(biāo)志物為嗜鉻粒蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)運因子1、特異性烯醇化酶、突觸素和降鈣素[23,26]。

2.8 腫瘤的臨床分期 對已確診或疑似甲狀腺腫瘤的犬進行標(biāo)準(zhǔn)臨床分期的程序包括上述體格檢查、完整血細(xì)胞計數(shù)、血液生化檢查、甲狀腺激素水平測定、局部淋巴結(jié)評估以及拍攝胸片。對于有肺或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患犬，還應(yīng)考慮進行腹部超聲檢查。然后，依據(jù)WHO制定的TNM腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)化方案對甲狀腺腫瘤進行臨床分期，見表1、表2[27]。

表1 犬甲狀腺腫瘤的臨床分類

表2 犬甲狀腺腫瘤的臨床分期

3 治療方案

3.1 手術(shù)治療 與大多數(shù)腫瘤一樣，手術(shù)摘除甲狀腺腫瘤是進行局部治療的首選方法。手術(shù)治療對于甲狀腺腺瘤來說，是有望完全治愈的。對于活動性較大、包膜良好、沒有周圍組織和血管侵襲的甲狀腺癌來說，手術(shù)切除是較好的治療方法，其中位生存時間可長達3年[28]。然而，對于已有局部浸潤和侵襲的甲狀腺腫瘤來說，手術(shù)切除常不徹底，并且由于腫瘤高度血管化，很容易導(dǎo)致大出血。甲狀腺腫瘤切除的手術(shù)通路為頸部腹側(cè)正中，分離氣管兩側(cè)的胸骨舌骨肌與胸骨甲狀肌，識別雙側(cè)甲狀腺所在位置并鈍性剝離甲狀腺腫瘤。需要注意保護好位于甲狀腺背側(cè)的喉返神經(jīng)與周圍的頸部動靜脈[13]。

甲狀腺切除后常見的并發(fā)癥包括出血過多、吸入性肺炎、喉麻痹、巨食道、上呼吸道窘迫、低鈣血癥、甲狀腺功能減退等[3,12-13]。有研究表明，單側(cè)甲狀腺切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率較低，盡管偶爾會發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥，但嚴(yán)重的并發(fā)癥并不常見[12]。摘除甲狀旁腺最嚴(yán)重的并發(fā)癥為低鈣血癥，有報告指出，保存和/或自體移植甲狀旁腺可以降低術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生。因此，為了盡量減少術(shù)后并發(fā)癥，還應(yīng)嘗試識別甲狀旁腺，特別是在雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)時，并在甲狀腺切除期間保留其血液供應(yīng)。但是自體移植甲狀旁腺可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞仍然存在于組織中[10]。

3.2 體外放射治療和放射性碘治療 不可切除的侵入性甲狀腺腫瘤，可以使用體外放射治療或放射性碘-131(131I)治療。在兩項對不可切除性甲狀腺腫瘤患犬進行體外放射療法的研究報告中，其中一項對21只患犬分別使用2種不同劑量及頻率的放射療法，其中位生存時間為24個月[29]；另外一項研究對晚期甲狀腺腫瘤患犬使用姑息放射療法以改善其生活質(zhì)量，它們的中位存活時間僅有24周[30]。因此，對于不可切除的甲狀腺腫瘤來說，進行體外放射治療主要是為了實現(xiàn)部分或全部癥狀的緩解，以在保證患犬生活質(zhì)量的前提下延長其生存時間。

大多數(shù)犬對131I療法的耐受性良好。正常的甲狀腺組織會在治療過程中消融，使得大多數(shù)犬都需要補充左旋甲狀腺素鈉。131I療法導(dǎo)致的一個較嚴(yán)重并發(fā)癥為骨髓抑制[31]。另外，當(dāng)使用放射性碘對犬甲狀腺腫瘤進行治療時，其需要的131I劑量很大，而在高劑量放射性碘的治療后，患犬需要在有防護設(shè)備的地方進行看護，所以該方法對于大多數(shù)動物醫(yī)院來說很難實現(xiàn)[32]。

3.3 化學(xué)藥物治療 化學(xué)藥物治療在犬甲狀腺腫瘤治療中的作用尚未被完全闡明。有研究表明，多柔比星(Doxorubicin)和順鉑(Cisplatin)對犬甲狀腺腫瘤有治療效果，但這種效果可能僅持續(xù)數(shù)月[33-34]。一項研究對患甲狀腺腫瘤且存在轉(zhuǎn)移的患犬使用磷酸托拉尼布(Palladia)進行治療，該藥物對患犬產(chǎn)生的副作用包括腹瀉、食欲下降、跛行(繼發(fā)于肌肉痙攣/疼痛)、體重減輕和血友病。其他潛在的不良反應(yīng)還包括中性粒細(xì)胞減少、低白蛋白血癥、血栓栓塞性疾病、血管炎、胰腺炎、鼻色素沉著、鼻出血、癲癇發(fā)作、全身性高血壓和瘙癢[35]。因此，與大多數(shù)腫瘤一樣，僅靠化療并不能治愈甲狀腺腫瘤。

4 小結(jié)

對于犬甲狀腺腫瘤，基本可以通過頸部B超檢查與腫物細(xì)胞學(xué)檢查進行診斷，但是對其進行臨床分期也是非常關(guān)鍵的，推薦通過高級影像學(xué)方法對甲狀腺腫瘤的活動性、大小、侵襲程度、局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等方面進行檢查，便于選擇治療方案并評估預(yù)后。另外，在分子水平上將犬髓樣甲狀腺癌與濾泡甲狀腺癌進行區(qū)分，對患犬的預(yù)后評估也是比較重要的，但是據(jù)筆者了解，目前國內(nèi)還沒有可以做相關(guān)檢測的實驗室。最后，手術(shù)切除是犬甲狀腺腫瘤的首選治療方案，但是考慮到腫瘤的惡性程度，可以結(jié)合術(shù)后化療或放療，改善患犬生活質(zhì)量，同時盡可能延長其存活時間。