曲司氯銨合成工藝研究進(jìn)展

＊李博 李洪發(fā) 常樂(lè) 莫洪虎 趙玉佳

（牡丹江醫(yī)學(xué)院 黑龍江 157011）

曲司氯銨（1）是抗膽堿藥物，化學(xué)名為為螺環(huán)[8-氮陽(yáng)離子二環(huán)[3,2,1]辛烷-8,1‘-吡咯烷]-3-[(羥二苯基-乙酰基)-氧]氯(1α，3β，5α)-(9C1)，分子式是C25H30ClNO3，是由美國(guó)Indevus醫(yī)藥公司（Indevus Pharmaceuticals，Inc.Lexington，MA USA）研制開(kāi)發(fā)成功，并由德國(guó)Madaus AG（Madaus AG，Troisdorf，Germany）生產(chǎn)上市的抗膽堿藥物[1]。分子結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 曲司氯銨結(jié)構(gòu)式

2004年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)曲司氯銨上市。曲司氯銨對(duì)M1、M2和M3型抗膽堿能受體的高親和力，并且曲司氯銨作為化學(xué)結(jié)構(gòu)是一個(gè)親水的極性的季胺結(jié)構(gòu)的抗毒蕈堿劑，極少通過(guò)肝細(xì)胞色素P450進(jìn)行代謝，而是直接隨尿液排出體外，保證了藥物本身的有效性和耐受性[2]。對(duì)于因脊髓損傷而導(dǎo)致的逼尿肌過(guò)度活動(dòng)也可起到明顯的治療效果，對(duì)于因內(nèi)臟平滑肌痙攣而造成的絞痛，曲司氯銨亦有治療效果；此外，曲司氯銨可以促進(jìn)壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石的排出，并且減少因此而產(chǎn)生的尿頻、尿急癥狀[3-4]。曲司氯銨作為重要的OAB治療藥物，關(guān)于該化合物合成工藝的綜合性評(píng)估文獻(xiàn)鮮有報(bào)道，因此本文對(duì)其合成工藝的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.曲司氯銨及中間體的概述

曲司氯銨作為季銨鹽類化合物在臨床上應(yīng)用于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥在有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前在臨床上主要有三種類型的藥物用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥分別為M受體阻滯劑、β3受體激動(dòng)劑、α1受體阻滯劑，其中，M受體阻滯藥作用機(jī)制是抑制突觸后的沖動(dòng)傳遞來(lái)對(duì)膀胱肌壁（逼尿?。┦荏w與乙酰膽堿的結(jié)合進(jìn)行阻斷，減低膀胱尿道不主動(dòng)萎縮的幅度，提高膀胱尿道容積[5]。但是，因M受體阻滯要是通過(guò)M受體對(duì)乙酰膽堿的調(diào)節(jié)從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用[6]，致使其在調(diào)節(jié)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一些副作用[7]。尤其是因年齡的增長(zhǎng)導(dǎo)致人體的血腦屏障通透性增加，致使M受體阻滯劑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用會(huì)在老年患者身上越發(fā)明顯，進(jìn)而為治療膀胱過(guò)動(dòng)癥并消除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用就顯得格外重要[8-9]。曲司氯銨作為季銨鹽類化合物難以通過(guò)血腦屏障，在腦脊液檢測(cè)中甚至不能檢測(cè)到曲司氯銨的存在[10]。

合成曲司氯銨的關(guān)鍵中間體是二苯羥乙酸去甲托品酯，對(duì)與中間體合成曲司氯銨的反應(yīng)只需要簡(jiǎn)單的與1,4-二氯丁烷發(fā)生成環(huán)反應(yīng)即可得到曲司氯銨。在曲司氯銨的合成當(dāng)中，因?yàn)槠渲虚g體在臨床上應(yīng)用不多以及原料價(jià)格上漲，導(dǎo)致其中間體的研究成本在不斷地提升，因此，要加強(qiáng)對(duì)中間體的研發(fā)，構(gòu)建高效、低成本的中間體合成工藝，為中間體的生產(chǎn)的企業(yè)提供合理利潤(rùn)保障。因?yàn)樗幬镏虚g體并未受到專利法的保護(hù)，但是合成中間體的技術(shù)路線可以獲得保護(hù)，推動(dòng)合成中間體的技術(shù)不斷創(chuàng)新，可以不斷提高曲司氯銨的合成工藝，也能為其他藥物的合成提供思路[11]。

2.曲司氯銨合成技術(shù)及分析

目前的關(guān)于曲司氯銨的合成研究當(dāng)中，主要有兩種合成策略：一是由α-托品醇與二苯羥乙酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到中間體3，隨后經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)脫去N-甲基，得到關(guān)鍵中間體二苯基羥乙酸去甲托品酯（2），最終由中間體2與1,4-二氯丁烷進(jìn)行環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物；二是由前期工作合成氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1’-吡咯銨鹽中間體9，再與二苯羥乙酸類衍生物經(jīng)酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物（見(jiàn)圖2）。

圖2 合成曲司氯銨的兩種方式

(1)經(jīng)關(guān)鍵中間體二苯基羥乙酸去甲托品酯制備曲司氯銨

通過(guò)對(duì)已發(fā)表的曲司氯銨的合成文獻(xiàn)進(jìn)行分析，現(xiàn)如今曲司氯銨合成的主流方式是由α-托品醇為原料，經(jīng)酯化化得到二苯基羥乙酸去甲托品酯中間體，再與1,4-二氯丁烷發(fā)生環(huán)合制得曲司氯銨。劉素云等[12]以α-托品醇（4）和二苯基羥乙酸（5）經(jīng)酰化反應(yīng)得到二苯基羥乙酸托品酯（3），此步反應(yīng)收率為80%。3與三苯膦混合在光照的作用下通入氧氣經(jīng)去甲基反應(yīng)脫去托品醇中醇環(huán)上的N-甲基可得到二苯基羥乙酸去甲托品酯（2），此步反應(yīng)收率為79%。2與1,4-二氯丁烷經(jīng)環(huán)合反應(yīng)即可得終產(chǎn)物曲司氯銨（1），此步反應(yīng)收率為46%。路線總收率約為19%。但是該合成路線具有兩個(gè)較為明顯的缺點(diǎn)：①在第二步去N-甲基反應(yīng)中，所需要的反應(yīng)時(shí)間非常長(zhǎng)，并且底物轉(zhuǎn)化不完全；②也是在第二步反應(yīng)，此步反應(yīng)采用三苯磷混合在光照的作用下通入氧氣脫去N-甲基，此反應(yīng)在光照條件下進(jìn)行導(dǎo)致生產(chǎn)成本在無(wú)形中提高，因在工業(yè)化生產(chǎn)當(dāng)中整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)是采用大量的原料進(jìn)行生產(chǎn)以平均生產(chǎn)成本，而光照并不能對(duì)整體而大量的原料均勻的照料到，難以進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

圖3 劉素云等合成曲司氯銨工藝

宋偉國(guó)，楊大偉等[13-17]以α-去甲托品醇（6）為原料，與氯甲酸乙酯發(fā)生酰化反應(yīng)制得N-乙氧羰基托品醇（7），此步反應(yīng)收率為95%。二苯羥乙酸（5）與化合物7經(jīng)酰化反應(yīng)制得N-乙氧羰基二苯羥乙酸托品酯（8），此步反應(yīng)收率為80%。8在甲酸銨/鈀-炭催化氫轉(zhuǎn)移還原體系中經(jīng)還原反應(yīng)除去乙氧羰基得到二苯羥乙酸去甲托品酯（2），此步反應(yīng)收率為85%。2與1,4-二氯丁烷經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物曲司氯銨（1）。路線總收率為52%。此方法操作簡(jiǎn)單，使用用綠色環(huán)保的催化氫轉(zhuǎn)移還原體系去除乙氧羰基，有利與生產(chǎn)企業(yè)降低成本，總體來(lái)說(shuō)此路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 宋偉國(guó)，楊大偉等曲司氯銨合成工藝

(2)經(jīng)中間體氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1’-吡咯銨鹽中間體合成曲司氯銨

在現(xiàn)有的曲司氯銨的合成工藝中，與先將底物酯化，制備二苯羥乙酸托品酯關(guān)鍵中間體的方式進(jìn)行相比，采用多種路徑首先制備中間體氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1’-吡咯銨鹽,后進(jìn)行酯化也可以作為一種較為優(yōu)秀的替代方案。

趙文鏡等[18]以α-托品醇（4）為原料經(jīng)?；?、水解生成去甲托品醇（6），此步反應(yīng)收率53.3%。6再與1,4-二氯丁烷經(jīng)環(huán)合反應(yīng)生成氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1’-吡咯銨鹽（9），此步反應(yīng)收率為39%。9與二苯乙醇酸咪唑（10）經(jīng)?；磻?yīng)生成曲司氯銨（1），此步反應(yīng)收率為57.2%，路線總收率為約48.6%。此方法通過(guò)不同于主流的合成路線該合成方法避過(guò)了對(duì)關(guān)鍵中間體生成，盡管不采用主流的合成關(guān)鍵中間體2的方法，有著思路上的創(chuàng)新。但此方法的工藝路線較其他的路線長(zhǎng)，然而此路線的反應(yīng)條件較為溫和，反應(yīng)對(duì)環(huán)境污染小，并且收率較高，具有較好的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

圖5 趙文鏡等合成曲司氯銨工藝

張晶等[19]以二苯羥乙酸（5）原料與氯化亞砜經(jīng)鹵置換反應(yīng)得到二苯羥乙酰氯（11），此步反應(yīng)收率為93%。以α-托品醇（4）為原料采用Pd/C催化劑催化氫化脫去甲基得到去甲托品醇（6），此步反應(yīng)收率為66%。6與1,4-二氯丁烷發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯銨鹽（9），此步反應(yīng)收率為68%。9與11發(fā)生?；磻?yīng)生成曲司氯銨（1），此步反應(yīng)收率為65%。此路線反應(yīng)需要兩種反應(yīng)環(huán)境，對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)而言需要多鍵另一條生產(chǎn)線，致使生產(chǎn)成本較其他路線明顯升高，雖然其中采用的Pd/C的催化試劑在試驗(yàn)階段以及工業(yè)生產(chǎn)階段均可以重復(fù)利用。但相較與生產(chǎn)設(shè)備而言實(shí)驗(yàn)耗材量較小。

圖6 張晶等合成曲司氯銨工藝

(3)合成工藝分析

通過(guò)對(duì)合成路線進(jìn)行分析，合成曲司氯銨的路線可以經(jīng)由關(guān)鍵中間體2二苯羥乙酸去甲托品酯合成，也可以經(jīng)由另一中間體9氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯銨鹽進(jìn)行合成。劉素云采用的合成工藝雖原料價(jià)廉易得，但在其合成路線當(dāng)中采用Ph3P光照法進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)導(dǎo)致整體反應(yīng)時(shí)間增加，生產(chǎn)周期加長(zhǎng)且轉(zhuǎn)化不完全，并最終造成生產(chǎn)效率低下，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；宋偉國(guó)，楊大偉等采用的合成工藝操作簡(jiǎn)單，采用用綠色環(huán)保的催化氫轉(zhuǎn)移還原體系去除乙氧羰基，符合綠色化學(xué)的理念，適合工業(yè)化生產(chǎn)；趙文鏡的合成方法原料易得，反應(yīng)條件較為溫和，反應(yīng)對(duì)環(huán)境污染小，并且收率較高，具有較高工業(yè)化生產(chǎn)潛力；張晶的合成路線反應(yīng)步驟短，同時(shí)Pd/C催化氫化脫去甲基，可使催化劑多次套用，減少污染，無(wú)繁瑣的反應(yīng)后處理過(guò)程，適合工業(yè)生產(chǎn)。

3.結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的曲司氯銨的合成路線進(jìn)行了綜述，通過(guò)采取不同的反應(yīng)底物、反應(yīng)條件合成曲司氯銨的兩種方式都具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)以及各自的缺點(diǎn)，但是主流的合成曲司氯銨的工藝仍是α-托品醇酯化后合成關(guān)鍵中間體二苯羥乙酸去甲托品酯再經(jīng)環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物曲司氯銨。在現(xiàn)如今這個(gè)原料價(jià)格飛漲，制藥成本居高不下的年代，國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)還需要面對(duì)來(lái)自同行的越發(fā)激烈的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，而它們需要更加努力做到在不影響藥物質(zhì)量的前提下，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率以及降低制藥工藝的生產(chǎn)成本。隨著時(shí)代的發(fā)展，綠色化學(xué)越來(lái)越受到大眾的關(guān)注，因此對(duì)于制藥工藝的優(yōu)化過(guò)程當(dāng)中，如何開(kāi)發(fā)出對(duì)環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝來(lái)合成曲司氯銨，并且能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)，具有極為重大的現(xiàn)實(shí)意義。