血清NPY、IGF-1和PCT檢測(cè)對(duì)新生兒高膽紅素血癥的臨床價(jià)值

韓涓 儲(chǔ)開(kāi)東 丁小芳 朱敏

作者單位：226600 江蘇 海安市人民醫(yī)院兒科

新生兒高膽紅素血癥(NHB)是新生兒期的常見(jiàn)疾病，占住院新生兒的49.1%[1]。NHB大多為自限性疾病，預(yù)后良好，極少數(shù)患兒得不到及時(shí)治療，膽紅素透過(guò)血腦屏障沉積于中樞核團(tuán)，可誘發(fā)急性膽紅素腦病(ABE)，導(dǎo)致不可逆神經(jīng)系統(tǒng)損害[2]?？偰懠t素(TBil)可反映NHB的病情嚴(yán)重程度，但對(duì)是否并發(fā)ABE和預(yù)后評(píng)估缺乏特異性[3]。神經(jīng)肽Y(NPY)能激活單核細(xì)胞并增強(qiáng)血管收縮功能，可反映腦損傷的嚴(yán)重程度，是ABE的預(yù)測(cè)因子[4]；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，減輕神經(jīng)功能的損傷和提高損傷后的修復(fù)功能，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)作用[5]；降鈣素原(PCT)是炎癥介質(zhì)和感染代謝產(chǎn)物刺激下產(chǎn)生的蛋白質(zhì)因子，可作為高靈敏度和特異性的炎癥指標(biāo)[6]。本研究探討血清NPY、IGF-1和PCT水平檢測(cè)與NHB病情嚴(yán)重程度、ABE事件和肝功能損害的相關(guān)性，旨在為病情監(jiān)測(cè)、臨床救治和預(yù)后評(píng)估提供可靠的參考依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2019年1月—2021年6月海安市人民醫(yī)院兒科收治的94例NHB患兒，列入觀察組。根據(jù)入院后24 h內(nèi)的血清TBil水平分成輕度組(TBil 221～255 μmol/L，n=37例)、中度組(TBil 256～341 μmol/L，n=32例)和重度組(TBil ≥342 μmol/L，n=25例)。輕度組中，男性21例，女性16例；孕周35～41(38.52±0.74)周，日齡1～7(3.58±0.62)d，體質(zhì)量2.72～4.95(3.49±0.26)kg。中度組中，男性18例，女性14例；孕周35～41(38.47±0.71)周，日齡1～7(3.62±0.64)d，體質(zhì)量2.74～4.92(3.49±0.25)kg。重度組中，男性14例，女性11例；孕周35～41(38.45±0.74)周，日齡1～7(3.58±0.62)d，體質(zhì)量2.71～4.97(3.47±0.24)kg。選擇同期在本院產(chǎn)科分娩的健康新生兒35名，列入對(duì)照組；男性20例，女性15例；孕周35～41(38.54±0.73)周，日齡1～7(3.59±0.63)d，體質(zhì)量2.69～4.87(3.45±0.28)kg。四組新生兒的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

二、選擇標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒出生24 h內(nèi)或者出生1周內(nèi)出現(xiàn)黃疸表現(xiàn)，血清TBil水平每天升高>85 μmol/L，排除其他原發(fā)性肝膽疾病，符合NHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎足月，無(wú)異常妊娠和分娩史；②入院后尚未藥物治療；③患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，醫(yī)學(xué)倫理審批。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性畸形，肝膽疾病，心臟病，染色體異常；②合并全身感染性疾病，顱內(nèi)血腫；③家族遺傳性疾病，免疫性、血液性疾??；④合并病毒性肝炎和其他肝膽系統(tǒng)疾病，其他妊娠合并癥；⑤免疫性或遺傳性疾病。(4)剔除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料不完整；②中途退出研究；③入院3 d內(nèi)死亡等。

三、研究方法

(一)實(shí)驗(yàn)室檢查 采集所有研究對(duì)象的禁食8 h以上的上肢靜脈血樣5 mL，預(yù)處理后采用血球計(jì)數(shù)儀測(cè)定血紅蛋白(Hb)水平，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、TBil、非結(jié)合膽紅素(UCB)、尿素氮(BUN)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NPY和IGF-1水平，膠體金法測(cè)定血清肌鈣蛋白T(cTnT)和PCT水平，所有操作流程均嚴(yán)格按照儀器和試劑盒的說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。

(二)MRI檢查 經(jīng)監(jiān)護(hù)人同意，對(duì)重度亞組患兒采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的SIGNA Pioneer 3.0T磁共振檢查儀，進(jìn)行頭顱MRI檢查。根據(jù)患兒的嗜睡、凝視、肌張力減退或增高等表現(xiàn)，結(jié)合MRI的影像圖在T1W1上蒼白球呈現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)時(shí)為異常信號(hào)，可診斷為ABE[8]。根據(jù)MRI檢查結(jié)果，將重度組患兒分為蒼白球異常信號(hào)組(n=10例)和無(wú)蒼白球異常信號(hào)組(n=15例)。

(三)評(píng)價(jià)方法 (1)比較觀察組輕、中、重亞組和對(duì)照組的血清NPY、IGF-1和PCT水平。(2)比較觀察組輕、中、重亞組的ALT、Alb、UCB、Hb、BUN和cTnT水平。(3)比較重度組蒼白球異常信號(hào)組和無(wú)蒼白球異常信號(hào)組的血清NPY、IGF-1和PCT水平。(4)Pearson相關(guān)分析血清NPY、IGF-1和PCT水平與ALT、Alb、TBil和UCB等肝功能指標(biāo)的相關(guān)性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、四組血清NPY、IGF-1和PCT水平的比較

觀察組的重度亞組血清NPY和PCT水平顯著高于中度亞組、輕度亞組和對(duì)照組，呈遞減趨勢(shì)(P<0.05)；重度亞組血清IGF-1水平顯著低于中度亞組、輕度亞組和對(duì)照組，呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

二、觀察組三個(gè)亞組生化指標(biāo)的比較

重度亞組血清ALT、UCB和cTnT水平顯著高于中度亞組、輕度亞組和對(duì)照組，呈遞減趨勢(shì)(P<0.01)；重度亞組血清Alb和Hb水平顯著低于中度亞組、輕度亞組和對(duì)照組，呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)；三組的血清BUN水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

三、有無(wú)蒼白球異常信號(hào)亞組的血清NPY、IGF-1和PCT水平的比較

重度組中，蒼白球異常信號(hào)亞組的血清NPY和PCT水平顯著高于無(wú)蒼白球異常信號(hào)亞組，血清IGF-1水平顯著低于無(wú)蒼白球異常信號(hào)亞組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

四、血清NPY、IGF-1和PCT水平與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)過(guò)Pearson相關(guān)分析，NHB患兒的血清NPY和PCT水平與ALT、Alb、TBil和UCB肝功能指標(biāo)水平呈正相關(guān)，血清IGF-1水平與肝功能指標(biāo)水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表1 四組血清NPY、IGF-1和PCT水平的比較

表2 觀察組三個(gè)亞組生化指標(biāo)的比較

表3 有無(wú)蒼白球異常信號(hào)亞組的血清NPY、IGF-1和PCT水平的比較

表4 血清NPY、IGF-1和PCT水平與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

血清TBil水平可反映NHB的病情嚴(yán)重程度，但其血清水平與新生兒肝腎功能損害程度和是否并發(fā)ABE并不完全一致[9]。NHB期間，膽紅素可透過(guò)血腦屏障，對(duì)富含脂類(lèi)的神經(jīng)細(xì)胞具有高度親和力，易致神經(jīng)系統(tǒng)功能損害[10]。NPY在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)分布較廣泛，可直接作用于交感神經(jīng)，具有收縮血管、調(diào)節(jié)血壓和心率，抑制肌肉亢奮、抗焦慮和癲癇作用，在缺血缺氧性腦病和伴有神經(jīng)損傷的NHB中，其血清水平明顯升高，是評(píng)估腦神經(jīng)損傷程度的敏感指標(biāo)[4]。IGF-I是腦垂體分泌在肝組織細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成的生長(zhǎng)激素，可促進(jìn)神經(jīng)組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等生理過(guò)程，能減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用[11]。PCT是甲狀腺C細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)因子，在細(xì)菌感染和毒性代謝產(chǎn)物刺激下大量合成和釋放，并在血清水平呈高表達(dá)，是特異性和靈敏度較高的炎癥指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒隨著病情嚴(yán)重程度的提高，血清NPY和PCT水平呈顯著遞增趨勢(shì)，血清IGF-1水平呈顯著遞減趨勢(shì)，提示NHB的血清NPY、IGF-1和PCT水平與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可作為評(píng)估NHB病情程度的指標(biāo)。

NHB血液中的UCB水平導(dǎo)致膽紅素代謝紊亂而血清水平異常升高，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患兒肝臟、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)靶器官功能損害，其中肝功能損害最早出現(xiàn)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白質(zhì)合成能力降低和血清UCB水平進(jìn)一步增加等[13]。紅細(xì)胞破壞加重釋放出更多的血紅素，使膽紅素水平進(jìn)一步升高，Hb下降出現(xiàn)不同程度的貧血；高膽紅素水平導(dǎo)致機(jī)體過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)和氧自由基大量生成，損害心肌細(xì)胞線粒體功能，導(dǎo)致cTnT等心肌損傷標(biāo)志物水平顯著升高[14]。新生兒娩出時(shí)的腎單位數(shù)量與成人基本相同，高膽紅素水平短期刺激下，BUN等常規(guī)腎功能指標(biāo)在疾病早期一般無(wú)敏感性改變[15]。本研究顯示，重度亞組血清ALT、UCB和cTnT水平隨著病情嚴(yán)重程度的增加而逐漸升高，血清Alb和Hb水平逐漸下降，提示隨著NHB病情嚴(yán)重程度的增加，肝腎和心功能損害的程度也逐漸增加，與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

ABE可對(duì)NHB新生兒的視覺(jué)、聽(tīng)力和智力等神經(jīng)功能造成不可逆損害，甚至危及新生兒的生命安全[16]。但當(dāng)NHB血清TBil異常升高時(shí)，過(guò)量的親脂性膽紅素能透過(guò)血腦屏障，通過(guò)破壞神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子平衡功能，降低線粒體功能，使神經(jīng)元發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，損害基底節(jié)區(qū)、小腦和前庭神經(jīng)功能[17]。膽紅素腦病在MRI影像圖的特征性表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球T1W1序列出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性的高信號(hào)，有助于診斷ABE[18]。本研究顯示，NHB重度組蒼白球異常信號(hào)亞組的血清NPY和PCT水平顯著高于無(wú)蒼白球異常信號(hào)亞組，血清IGF-1水平顯著低于無(wú)蒼白球異常信號(hào)亞組，提示血清NPY、IGF-1和PCT水平與NHB的神經(jīng)功能損害程度顯著相關(guān)，可作為評(píng)估NHB發(fā)生ABE的生物學(xué)標(biāo)志物。多項(xiàng)研究報(bào)道[19-21]，蒼白球異常信號(hào)組ABE患兒血清IGF-1值明顯低于蒼白球正常信號(hào)組，NHB合并ABE患兒的血清NPY和PCT水平顯著升高，提示血清NPY、IGF-1和PCT水平可預(yù)測(cè)NHB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于評(píng)估患兒的病情嚴(yán)重程度，為臨床提供客觀的參考依據(jù)。

本研究進(jìn)一步通過(guò)Pearson相關(guān)分析顯示，NHB患兒的血清NPY和PCT水平與ALT、Alb、TBil和UCB肝功能指標(biāo)水平呈正相關(guān)，血清IGF-1水平與肝功能指標(biāo)水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示血清NPY、IGF-1和PCT水平與患兒肝功能的損害程度密切相關(guān)。新生兒的免疫功能尚未完全建立，肝臟代謝和排泄膽汁的能力較差，當(dāng)受感染、酸中毒、溶血等因素影響時(shí)，肝酶活性受到明顯抑制，肝臟攝取和代謝膽紅素的功能進(jìn)一步下降，超過(guò)與白蛋白結(jié)合的能力，導(dǎo)致膽紅素水平明顯升高[22]。肝臟是NHB的靶器官，過(guò)高的膽紅素聚集在肝臟內(nèi)，最先導(dǎo)致肝功能損害，使肝臟代謝膽紅素的能力進(jìn)一步下降，由此可產(chǎn)生惡性循環(huán)，加重了對(duì)機(jī)體的多器官功能的損害。張微等[23]研究證實(shí)，NHB患兒血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶顯著高于健康新生兒，前白蛋白明顯降低，應(yīng)重視NHB患兒的肝功能損害，及時(shí)采取干預(yù)措施以降低肝功能和心功能損傷帶來(lái)的危害。

綜上所述，NHB的血清NPY、IGF-1和PCT水平與患兒的疾病嚴(yán)重程度、是否發(fā)生ABE和肝功能的損害程度密切相關(guān)，可為病情監(jiān)測(cè)、臨床救治和預(yù)后評(píng)估提供科學(xué)的參考依據(jù)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。