固有淋巴樣細胞抗腫瘤免疫新進展

王妍雯 強思遠 付陽荷 何嘉音 楊樂晨 齊潔 戴雪瑜 李斌

作者單位：200025 上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所

固有淋巴樣細胞(ILCs)是一類缺乏抗原特異性受體的非T、B淋巴細胞的細胞群體。根據(jù)ILC細胞表面標記分子和分泌的細胞因子類型，可將ILC主要分成三類：ILC1、ILC2和ILC3，包括了自然殺傷(NK)細胞和淋巴組織誘導(LTi)細胞[1-2]。實際上，研究發(fā)現(xiàn)ILCs的功能亞群遠多于這幾種，在某些細胞因子的刺激下，部分ILC亞群之間會互相轉(zhuǎn)化，還可能出現(xiàn)例如調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)的抑制性表型。

在病原體入侵時，ILCs能夠作為天然免疫的重要成員迅速響應，并介導抗原特異性淋巴細胞的后續(xù)反應。錯誤的ILC反應可能導致病理性炎癥反應、過敏反應或自身免疫病[1]。通常ILC1s與胞內(nèi)病原體清除和腸道炎癥相關，ILC2s對寄生蟲和過敏原有反應，ILC3s則能對抗胞外菌，也涉及到淋巴器官發(fā)育[2]。ILCs的功能在慢性炎癥或損傷過程中也可能促進腫瘤的侵襲生長[3]。因此，了解ILCs的免疫調(diào)節(jié)功能及其與腫瘤的關系至關重要。本文也將從ILC細胞的分類發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤免疫等幾個方面綜述ILCs的最新研究進展。

一、固有淋巴樣細胞的分類和發(fā)育

ILCs、T細胞、B細胞均來源于骨髓中的共同淋巴祖細胞(CLP)，它們的分化方向取決于各種轉(zhuǎn)錄因子的表達與調(diào)控。ILCs與T細胞在功能上高度相似，因此，ILCs也被稱為T細胞的鏡像細胞。2013年ILCs分類建議基于Th細胞命名方法，根據(jù)ILCS表型和功能特征，將其分為分泌IFN-γ的ILC1類(NK細胞，ILC1)、分泌II型細胞因子的ILC2類(ILC2)，和依賴于RORγt分泌IL-17和(或)IL-22 的ILC3類(ILC3，LTi)。隨著相關研究的進展，國際免疫學會(IUIS)進一步根據(jù)ILCs不同的發(fā)育過程將ILCs重新分為NK、ILC1、ILC2、ILC3、LTi五大類[2]。2017年，腸道中一組新的ILC亞群被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其功能被命名為ILCreg[4]。

(一)ILCs的分類

1.NK細胞：NK細胞是存在于血液循環(huán)中的細胞毒性細胞，通過直接殺死細胞或分泌細胞因子調(diào)控其他免疫細胞從而達到抗病毒和抗腫瘤的作用。NK細胞由NK祖細胞(NKP)在IL-7、GATA3和T-bet轉(zhuǎn)錄因子作用下分化而來，以NKp80為主要標記物[2]。

2.ILC1細胞：ILC1由先天淋巴細胞前體(ILCP)分化而來，是構(gòu)成人體免疫第一道防線的重要免疫細胞，以CD200R為其區(qū)別于NK細胞的標記物。ILC1 和 NK 細胞有很多相似之處，如均表達轉(zhuǎn)錄因子 T-bet、能夠在 IL-12 和 IL-18 的刺激下分泌 TNF 和 IFN-r、參與抗胞內(nèi)細菌感染的過程。而與NK不同，ICL1僅具有微弱的細胞毒性，分泌穿孔素的能力較弱[2]。

3.ILC2細胞：ILC2是一類定居在特定組織內(nèi)(如肺、腸道、脂肪、皮膚)，分泌II型細胞因子的免疫細胞，參與寄生蟲感染引起的先天免疫反應，維持組織的穩(wěn)態(tài)。ILC2s的分化高度依賴于GATA3，缺乏GATA3會導致ILC2功能的嚴重缺失。除外周血以及皮膚，ILC2s均表達IL-33受體ST-2，常被作為ILC2標志物[2]。

4.ILC3細胞：ILC3主要定居在黏膜組織內(nèi)，起到殺死胞外細菌、維持腸道穩(wěn)態(tài)的作用。ILC3依據(jù)是否表達CCR6和T-bet被分為不同亞群。在人體內(nèi)，CCR6- T-bet+?ILC3又根據(jù)是否表達NKp44被劃分為Nkp44+ILC3和Nkp44-ILC3 兩個亞群。2022年，研究人員新發(fā)現(xiàn)了一群表達ZBTB46的ILC3亞群，并證實該亞群是腸道內(nèi)IL-22重要來源，與腸道炎癥發(fā)生有密切關聯(lián)[5]。

5.LTi細胞：LTi細胞是ILC3的原型細胞，在胎兒期間出現(xiàn)，介導淋巴結(jié)和peyer's patch的發(fā)育。

6.ILCreg細胞：ILCreg細胞是一類在腸道中駐留的免疫細胞，高表達CD127、CD25、CD132等ILCs特征性基因，不表達Treg相關特征基因。ILCreg通過分泌IL-10抑制ILC1和ILC3細胞的活化，在腸炎的轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。在腸癌小鼠中，ILCreg被發(fā)現(xiàn)可由ILC3分化而來，促進腫瘤生長[4]。

(二)ILCs的發(fā)育和分化 在胚胎發(fā)育時期，ILCs的前體造血干祖細胞(HSPC)主要存在于造血器官胎肝，而ILC祖細胞(ILCP)則在腸道中表達最多。CLP分化成共同輔助固有淋巴樣祖細胞(CHILP)和NK祖細胞(NKP)兩類，CHILP分化成ILCP和LTi前體細胞(LTiP)，由不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，分化為三類ILC前體(pre-ILC1/2/3)，這些前體細胞再分化成NK細胞、ILC1s、ILC2s、ILC3s和LTis等[2](圖1)。成人的ILCs主要在骨髓發(fā)育，進而產(chǎn)生進入循環(huán)系統(tǒng)的成熟ILCs。

ILCs與T細胞的發(fā)育存在交叉，但其具體過程尚未研究清楚。Ferreira等[6]發(fā)現(xiàn)，在CD4+CD8+雙陽性的T細胞出現(xiàn)之前，ILC2s也可以由T細胞前體發(fā)育而來，在胚胎胸腺中產(chǎn)生，然后遷移到黏膜組織、腸道固有層后定植。其中，RORα的表達抑制了胸腺中T細胞的發(fā)育，促進ILC2s的發(fā)育。Fang等[7]發(fā)現(xiàn)，Th1細胞和NK細胞在編碼T-bet的Tbx21基因座上顯示出不同的表觀基因組特征，NK前體細胞通過特異的Tbx21-CNS-3使T-bet起作用，而Th1細胞通過Tbx21- CNS-12使T-bet發(fā)揮作用，從而使前體細胞沿著不同的軌跡發(fā)育與分化。

(三)ILCs的可塑性

細胞可塑性的概念最初由Helen Blau在1985年提出。在人類和小鼠中，由于微環(huán)境的變化與不同種類細胞因子的刺激，不同亞群的ILCs在執(zhí)行免疫功能時，顯示出一定程度的可塑性。

注：ILCs和T細胞、B細胞都來源于骨髓中的CLP，經(jīng)過一系列不同轉(zhuǎn)錄因子的表達與調(diào)控，CLP細胞發(fā)育分化為CHILP，再發(fā)育成ILCP，最后形成成熟的ILC亞群。

在人類ILCs中，NK細胞、ILC1、ILC2、ILC3兩兩之間可以相互轉(zhuǎn)化，IL-1β、IL-23可以驅(qū)動ILC1和ILC2轉(zhuǎn)化為ILC3，而IL-4又可驅(qū)動ILC1和ILC3轉(zhuǎn)化為ILC2。RORγt+的ILC3在體外培養(yǎng)時加入IL-2或IL-15，會上調(diào)T-bet與IL-12R的表達，產(chǎn)生IFN-γ，獲得更多ILC1的功能。IL-23對ILC3的作用具有雙面性，既能促進ILC3轉(zhuǎn)分化為ILC1s，又能促進ILC3分泌IL-22，這取決于ILC3中STAT4等轉(zhuǎn)錄因子的表達[8]。目前，關于不同ILCs亞群如何相互轉(zhuǎn)化的具體機制，有待進一步研究。

成熟ILCs的可塑性在小鼠和人類的組織炎癥和各種疾病的進展中得到證實。Antonia等[9]發(fā)現(xiàn)，TGFβ在脂肪肝小鼠的肝組織中高表達，而TGF-β限制了NK細胞的細胞毒性，使NK細胞獲得ILC1的表型，這可能是非酒精性脂肪肝患者體內(nèi)NK細胞的細胞毒性低于健康人的原因之一。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道病毒感染、囊性纖維化、銀屑病中，ILC2可以轉(zhuǎn)化為ILC1和ILC3；在克羅恩病中，ILC2和ILC3均有可能轉(zhuǎn)化為ILC1，介導慢性炎癥反應[10]。

然而，各個ILC亞群之間相互轉(zhuǎn)化的分子機制尚未完全清楚。Pelletier等[11]發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)物質(zhì)分解代謝的速率、無氧與有氧分解的比例受到影響，代謝上的改變都有可能引起ILCs表型和功能的變化，從而表現(xiàn)出可塑性。

二、固有淋巴樣細胞的免疫調(diào)節(jié)功能

ILCs作為固有免疫的重要成分，除了直接發(fā)揮作用，也通過和多種細胞類型協(xié)調(diào)介導免疫反應， ILCs在固有免疫和適應性免疫中均發(fā)揮作用(圖2)。

(一)ILCs在固有免疫中的調(diào)節(jié)功能

1.ILCs的基本調(diào)節(jié)功能

ILCs主要通過分泌細胞因子參與固有免疫的調(diào)節(jié)。ILC1s在IL-12、IL-15和IL-18的刺激下分泌IFN-γ，IFN-γ通過誘導DC和巨噬細胞MHC和黏附分子的表達，促進其呈遞抗原和清除胞內(nèi)菌的能力；ILC2s在TSLP、IL-25和IL-33的刺激下分泌2型細胞因子，如IL-5、IL-9、IL-13和雙調(diào)蛋白等，其中IL-13在蠕蟲的排出中起著關鍵作用；ILC3s則在IL23和IL-1β的刺激下產(chǎn)生IL-22和IL-17，IL-22刺激上皮細胞(ECs)分泌抗菌肽，并刺激杯狀細胞(GCs)產(chǎn)生粘液，以支持腸道屏障的完整性[12]。

注：駐留在不同組織的ILCs在各類細胞因子刺激下，分泌相應的細胞因子，提高機體免疫水平，抵抗病原體的入侵。通常ILC1s分泌IFN-γ，ILC2s分泌2型細胞因子，ILC3s分泌IL-17和IL-22等。ILCs也可以通過亞群之間，與上皮細胞、神經(jīng)細胞、基質(zhì)細胞等以及DC、巨噬細胞、T細胞、B細胞等免疫細胞的相互作用間接調(diào)控免疫反應。

ILC各亞群在不同組織中的作用有很大的不同。例如，在腸道感染中，ILC1s和NK細胞通過產(chǎn)生IFN-γ幫助對抗細胞內(nèi)病原體，如弓形蟲、單核細胞增多癥、鼠傷寒沙門氏菌和病毒；在小鼠呼吸道感染實驗中，ILC2s通過分泌雙調(diào)蛋白和 IL-13 促進H1N1流感病毒感染的上皮細胞和杯狀細胞的增殖和黏液產(chǎn)生；ILC3s聚集在人類非小細胞肺癌組織中，它們可能通過促進三級淋巴結(jié)構(gòu)的形成發(fā)揮保護作用。然而，在某些情況下，ILCs起到有害的致病作用。例如，嚴重COPD患者外周血中ILC1數(shù)量增加；ILC2s通過在H3N1流感感染模型中產(chǎn)生 IL-13 發(fā)揮致病作用，誘導氣道高反應性，這是哮喘的主要特征；人肺中產(chǎn)生IL-17的ILC3的數(shù)量與疾病的嚴重程度呈正相關[12]。

2.ILCs和各類組織細胞的相互作用

ILCs在體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用也表現(xiàn)在其與各組織細胞的活躍相互作用中。已有大量實驗證實，ILCs可以與神經(jīng)細胞、上皮細胞、基質(zhì)細胞、獲得性免疫細胞相互作用。

Tuft細胞是一種頂端具有微絨毛的上皮細胞，在腸道、呼吸道、肝外膽道系統(tǒng)及胸腺中都有存在。2021年一項研究表明，呼吸道tuft細胞產(chǎn)生的白三烯C4(LTC4)和白細胞介素-25(IL-25)經(jīng)CysLT受體介導，能夠協(xié)同刺激ILC2s和DCs，啟動II型炎癥反應[13]。Kobayashi團隊[14]2019年發(fā)現(xiàn)皮膚駐留ILC對皮膚屏障的穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控作用，并發(fā)現(xiàn)維持ILC的留駐和功能需要上皮細胞來源的趨化因子和細胞因子如IL-7和TSLP。

近年，多項研究聚焦神經(jīng)細胞、上皮組織和ILCs的互相作用及其對腸道免疫的調(diào)控作用，并將這個過程與食物攝入和晝夜節(jié)律聯(lián)系起來。下丘腦視交叉上核中的芳香烴受體核轉(zhuǎn)位因子樣蛋白(ARTNL)能夠調(diào)控腸道ILC3的穩(wěn)態(tài)[15]。腸上皮固有層中產(chǎn)生血管活性腸肽(VIP)的神經(jīng)細胞和腸內(nèi)孤立淋巴濾泡(ILF)和隱斑(cryptopatches)中表達血管活性腸肽受體2(VIPR2)的CCR6+ILC3有著相近的解剖位置。食物的攝入能夠刺激VIP的釋放，經(jīng)VIPR2介導作用于ILC3，調(diào)控其IL-22的水平。不同的條件和方法可能會得到不同的結(jié)論。Seillet等[16]2020年通過對比野生型和Vipr2-/-小鼠發(fā)現(xiàn)，Vipr2缺陷小鼠IL-22的分泌受到抑制。同年另一個研究發(fā)現(xiàn)，Vipr2-/-CCR6+ILC3中IL-22的表達高于Vipr2基因未敲除的細胞，認為VIP能經(jīng)VIPR2介導抑制ILC3產(chǎn)生IL-22，降低了IL-22參與的腸道抗檸檬酸桿菌作用[17]。VIP-VIPR2軸作用于ILC3s的分子機制尚未被闡釋清楚。在2021年，Zindl團隊[18]發(fā)現(xiàn)了ILC和T細胞分泌的IL-22能夠加強腸上皮細胞STAT3的激活，在腸道中發(fā)揮抗檸檬酸桿菌的作用。相較于T細胞來源的IL-22，ILCs來源的IL-22抗菌作用稍弱，只能短暫抑制細菌生長。而再暴露于病原體能夠提升ILC3s在激活和控制感染時的表現(xiàn)，增強其分泌IL-22的能力，長期強化黏膜免疫。這些研究在一定程度上完善了腦腸軸(brain-gut axis)理論，證明了ILCs在生物體內(nèi)與神經(jīng)、上皮等細胞和系統(tǒng)的廣泛聯(lián)系，提示了其在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中的全局性作用。

(二)ILC在適應性免疫中的調(diào)節(jié)功能 固有免疫向適應性免疫反應的過渡發(fā)生在次級淋巴器官中，ILCs可以通過直接或間接的作用介導適應性免疫反應，被視為固有免疫與適應性免疫之間的“串擾”。盡管ILCs在某些功能上與T細胞相似，但不同于T細胞響應需要經(jīng)歷初識T細胞激活擴增、細胞因子刺激和組織遷移，ILCs的反應更加簡單迅速，調(diào)節(jié)功能獨特。

1.ILCs的直接作用

ILCs和T細胞在免疫開始時，正反饋調(diào)節(jié)使兩類細胞激活、擴增、分化，但兩者存在一定的競爭關系，予以協(xié)調(diào)反應的平衡[3]。例如，嗜肝病毒如乙型肝炎病毒(HBV)可誘導產(chǎn)生部分抗病毒的效應T細胞，引發(fā)慢性肝病，激活的T細胞附帶產(chǎn)生組織損傷。2022年，有研究團隊發(fā)現(xiàn)，ILC1s 能夠通過競爭性結(jié)合IL-2限制局部IL-2濃度而非直接殺死T細胞，來控制HBV特異性CD8+效應 T細胞的免疫病理作用[19]。T細胞反過來也能調(diào)節(jié)ILCs反應。在缺乏T細胞的情況下，ILC3s會被腸道微生物過度激活，IL-23誘導的持續(xù)磷酸化STAT3，進而持續(xù)分泌大量IL-22，影響腸上皮細胞脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體的表達，從而影響脂質(zhì)代謝[1, 3]。

MHC II一直被認為是抗原提呈細胞的標志，如樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞。ILC2s能通過表達MHC II分子激活T細胞，如刺激Th2分泌IL-2，進而使ILC2產(chǎn)生IL-13抵抗寄生蟲感染。此外，ILC2利用誘導性共刺激配體(ICOSL)和糖皮質(zhì)激素誘導的TNFR相關配體(GITRL)結(jié)合自分泌或旁分泌的IL-9相互提供共刺激信號[20]。ICOSL、GITRL或PD-1L也作用于調(diào)節(jié)性T細胞，以此緩解關節(jié)炎期的慢性炎癥[20]。在腸道環(huán)境中，ILC3s通過表達MHC II將抗原提呈給CD4+T，如Th17細胞，但健康狀態(tài)下它不表達共刺激分子，不能促進T細胞增殖，而是限制T細胞的反應，維持免疫細胞穩(wěn)態(tài)[1]。此類ILCs的缺失會導致共生菌依賴的CD4+T細胞反應失調(diào)，促進自發(fā)性的腸道炎癥。單核吞噬細胞產(chǎn)生的IL-1β和TL1A激活ILC3，TL1A進一步誘導OX40L的表達，增強結(jié)腸炎T細胞的共刺激信號[20]。

主要定位于成人腸道隱斑的CCR6+ILC3可將B細胞招募至此，促進B細胞成熟產(chǎn)生IgA，該結(jié)構(gòu)形成孤立淋巴濾泡(ILFs)[20]。這是一種獨立于T細胞的刺激，但在結(jié)腸排液淋巴結(jié)中，ILC3仍通過MHC II調(diào)節(jié)濾泡輔助性T細胞和B細胞相互作用，限制IgA的過度生成[21]。有研究使用IL-33擴增ILC2，這加重了小鼠模型中IgA沉積腎小球腎炎，揭示IL-33和ILC2為人類IgA腎病的潛在介質(zhì)[22]。肺炎條件下，脂肪相關淋巴簇基質(zhì)的IL-33促進ILC2分泌IL-5，進而激活胸膜B細胞局部分泌抗原特異性的IgM[23]。ILC2還能分泌IL-4和IL-13控制B細胞產(chǎn)生IgE。過敏性鼻炎與IgE介導的I型超敏反應有關，是常見的過敏性疾病之一，患者接受過敏原挑戰(zhàn)后，外周血和鼻刮液樣本中的ILC2升高[24]。

2.ILCs的間接作用

ILC能通過樹突狀細胞(DCs)、巨噬細胞等間接調(diào)控適應性免疫細胞的功能。在木瓜蛋白酶模型中，ILC2缺失導致Th2細胞數(shù)量減少和2型炎癥。ILC2對于記憶Th2細胞啟動起著至關重要的作用， DCs產(chǎn)生吸引Th2細胞的趨化因子CCL17就依賴于ILC2分泌的IL-13[20]。ILC3還通過分泌GM-CSF調(diào)節(jié)髓細胞進而間接調(diào)節(jié)適應性免疫反應，被刺激的巨噬細胞和DCs分泌IL-10和TGF-β，促使Tregs增殖[20]。

三、固有淋巴樣細胞在腫瘤環(huán)境中的作用

ILC表面并不表達抗原抗體以特異性識別并殺傷癌細胞，而是通過分泌細胞因子以調(diào)節(jié)免疫反應的進程，加之ILC在免疫激活和免疫穩(wěn)態(tài)中均起到重要作用，相比其他細胞，ILCs在腫瘤微環(huán)境下的可塑性更強，因此ILCs對腫瘤的作用也較為復雜(圖3)。

(一)ILCs和抗腫瘤免疫

1.ILCs的抗腫瘤活性

研究發(fā)現(xiàn)除NK細胞外，ILC1s也可具有強細胞毒性，可大量分泌顆粒酶B以裂解腫瘤細胞，這些ILC1s被稱為細胞毒性ILC1(cytotoxic ILC1)，特異性表達CD127。細胞毒性ILC1可由非毒性ILC1轉(zhuǎn)化而成，此轉(zhuǎn)化可由轉(zhuǎn)錄因子HOBIT的上調(diào)激活[25]。HOBIT也在組織駐留記憶T細胞中特異性上調(diào)，二者間是否存在相互作用尚未明晰。

注：ILCs在抗腫瘤免疫中的作用具有兩面性。一方面，細胞毒性ILC1s和NK細胞分泌殺傷性細胞因子殺傷腫瘤細胞，ILC2s通過招募嗜酸性粒細胞和分泌高濃度IL-33抑制腫瘤生長，ILC3s表達MHC II激活CD4 T細胞間接調(diào)控抗腫瘤免疫。另一方面，非毒性ILC1s和ILC3s分泌的細胞因子、ILC2s招募MDSC抑制CD8 T細胞活性，都可能促進腫瘤細胞的生長。

有研究表明，腫瘤微環(huán)境中高濃度的IL-33和ILC2s的高表達能提高肝細胞癌(HCC)患者存活率[26]，但在其他腫瘤中存在相悖的結(jié)論。這有可能與ILC2s的高異質(zhì)性相關，而ILC2s的抗腫瘤具體機制尚未明晰。ILC3s更多通過分泌細胞因子，以招募或促進T、B細胞免疫的方式抑制腫瘤。

2.ILCs的促腫瘤活性

在TGF-β刺激下，NK細胞被轉(zhuǎn)化為非毒性ILC1s，但這些細胞可比NK細胞產(chǎn)生更多的TNF，導致免疫監(jiān)測和細胞毒性活性降低，并加速腫瘤生長[27]。同時研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β的作用下，ILC1s可與ILC3s相互轉(zhuǎn)化，促進腫瘤生長[28]。

ILC2s可刺激多種免疫抑制細胞，進而導致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。其可通過誘導性共刺激分子(ICOS)與其配體ICOSL之間的相互作用激活調(diào)節(jié)性T細胞，分泌IL-13招募髓源性抑制細胞(MDSCs)和嗜酸性粒細胞，分泌CXCL2趨化因子招募中性粒細胞，進而誘導免疫抑制、表達表皮生長因子受體(EGFR)，從而促進腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。同時ILC2s也可通過表達CD39、CD73與NK細胞直接作用，抑制NK細胞活化并降低其細胞毒性[29]。

ILC3s富集于腸道并參與對感染的免疫保護，并調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境。但矛盾的是，結(jié)直腸癌小鼠模型的研究中，與IL-17和IL-22產(chǎn)生相關的ILC3反應促進了腸道炎癥和腫瘤生長。目前有關ILC3s的抗腫瘤免疫研究大多僅限于結(jié)直腸癌，ILC3s在其他癌癥中的作用還有待進一步研究。

(二)ILCs與肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展

肝臟的免疫環(huán)境較為復雜，胃腸道內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)、脾臟內(nèi)的抗原等均可借由肝門靜脈進入肝臟，常駐于肝臟的免疫細胞便持續(xù)暴露于此復雜環(huán)境中，而HCC的發(fā)生與炎癥以及肝纖維化緊密相關[30]，同時肝臟血液循環(huán)也使肝臟成為了常見的腫瘤轉(zhuǎn)移途經(jīng)。這對肝臟免疫細胞的免疫功能，以及肝臟免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)均提出了挑戰(zhàn)。由于ILC1s為人類肝臟常駐淋巴細胞主體，其他兩組ILC在肝臟占比較低，因此下文主要就ILC1s在預防肝癌中起到的作用展開論述。

1.ILC1s抑制肝纖維化

肝損傷下肝再生修復與肝星狀細胞(HSCs)的激活相關，而HSCs的非正常激活會導致肝細胞的異常增殖，進而誘發(fā)腫瘤。ILC1存在于多種器官，但它們優(yōu)先富集于肝臟，抑制HSCs活化，并阻止HSCs浸潤纖維化細胞。NK細胞表面表達NKG2D、TRAIL等可識別活化HSCs的受體并誘導其凋亡，從而改善肝纖維化；ILC1s亦可分泌IFN-γ以抑制HSCs活化并促進肝細胞存活率[31]。值得注意的是，HCC晚期ILC1s往往功能受到抑制，這很有可能是由HSCs和其他腫瘤浸潤細胞分泌的IL-15和TGF-β所導致[31]。因此，肝纖維化的發(fā)生也有可能與肝早期環(huán)境的細胞因子變化相關，這也有可能成為早期HCC預防和評估的指標之一。

2.ILC1s防止肝轉(zhuǎn)移癌

有研究表明，使用抗TRAIL抗體抑制ILC1后，多種癌癥的肝轉(zhuǎn)移均可被誘導并被顯著增強，這提示我們ILC1s在抵擋轉(zhuǎn)移性癌細胞方面的重要作用[32]。NK細胞具有腫瘤浸潤性，可直接殺傷轉(zhuǎn)移癌細胞，而ILC1s并不具備NK細胞相似的腫瘤浸潤性，但也正因此受腫瘤微環(huán)境免疫抑制影響弱，可通過持續(xù)分泌IFN-γ和顆粒酶B保護肝臟受到癌細胞的侵襲。但在肝轉(zhuǎn)移癌研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一群介于NK與ILC1s之間的CD49a+CD49b+EOMES+細胞，其具有腫瘤浸潤性且大量分泌顆粒酶B，具有促進癌細胞轉(zhuǎn)移的能力[33]。這提示我們，ILC1s防止肝轉(zhuǎn)移癌的具體原理可能并未被完全充分揭示，其中可能存在著更復雜的相互作用與調(diào)控網(wǎng)絡。

四、總結(jié)和展望

十多年來，ILCs的發(fā)現(xiàn)鑒定和深入研究揭示了其獨特的功能，也改變了人們對于免疫調(diào)節(jié)的認知。這類幾乎存在于所有組織中的細胞群體，憑借其快速的響應能力和高可塑性，不僅能抵抗病原體感染，還能與各類細胞相互作用、信號傳導維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。然而，在一項嚴重聯(lián)合免疫缺陷兒童接受的同種異體造血干細胞移植的實驗中，患者缺乏NK細胞和ILCs卻沒有表現(xiàn)出明顯的疾病易感性，表明NK細胞和ILCs可能是不必要的，但這并沒有反映自然條件下的健康人群中ILCs的作用，ILCs的重要性仍待進一步分析[1]，它的特異靶向性是否會影響到適應性免疫中的淋巴細胞有待研究。

雖然ILCs介導組織穩(wěn)態(tài)的一些關鍵信號通路被揭秘，但這些通路需要進一步的解析和思考。而目前，ILCs的功能研究大多基于Rag-/-等免疫缺陷小鼠模型，更多特異性選擇干擾ILC亞群和較為準確反映人體環(huán)境的動物模型正在開發(fā)，各項新技術也投入研究中。了解ILCs的多樣性、異質(zhì)性及其獨特功能路徑將有助于深入其介導疾病的機制，利用ILCs的特性和細胞間的相互作用，這些途徑為臨床免疫治療干預提供了潛在的靶點。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。