化纖膠囊Ⅱ號方治療膿毒癥急性肺損傷療效及對患者血管內(nèi)皮細胞功能、毛細血管滲漏指數(shù)的影響

刁冰冰，梁 群

(黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

膿毒癥又稱膿毒血癥，是由各種致病微生物或毒素引起感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，為嚴重感染、嚴重創(chuàng)傷或行危重手術(shù)后的嚴重并發(fā)癥。膿毒癥進一步發(fā)展可累及肺、腎、肝等多個臟器引起多器官功能障礙綜合征，引起患者休克，甚至死亡。肺為膿毒癥所致多器官功能障礙中首個受損靶器官，常最早發(fā)病，故膿毒癥急性肺損傷為常見也是最早的并發(fā)癥之一。膿毒癥急性肺損傷患者以急性低氧性呼吸功能不全為臨床特征，發(fā)病機制繁多且復雜，涉及多系統(tǒng)損傷，具有疾病進展迅速、發(fā)病率高、病死率高等特點[1]。研究表明[2]，在膿毒癥患者中27.1%可發(fā)展為膿毒癥急性肺損傷，同時膿毒癥是引起急性肺損傷的獨立危險因素。因此，控制膿毒癥疾病進展，對肺臟本身進行針對性對癥治療尤為重要。目前隨著臨床治療方案日趨多樣化，抗生素不斷更新，使得疾病治療得到了有效提升，但膿毒癥急性肺損傷病死率依然居高不下，療效欠佳[3]。隨著中醫(yī)學對膿毒癥及膿毒癥急性肺損傷疾病演變過程的深入認識，近年來中醫(yī)中藥在對其治療中因可辨證論治充分調(diào)動機體內(nèi)源性保護系統(tǒng)，同時具有多作用靶點及整體調(diào)整等優(yōu)勢取得了一定成效。中醫(yī)學認為[4]，膿毒癥急性肺損傷病機主要在于機體毒邪亢盛，正氣虛弱無力驅(qū)散毒邪，毒邪內(nèi)陷于里，造成衛(wèi)氣營血運行不暢，而至肺氣壅滯，致使宣發(fā)肅降失職,故而上逆而喘甚?；谀摱景Y急性肺損傷相關(guān)病機，給予化纖膠囊Ⅱ號方進行治療，發(fā)揮祛邪扶正、解毒祛瘀等之效，達到提升臨床效果作用。鑒于此，本研究就我院收治的80例膿毒癥急性肺損傷患者為研究對象，探討化纖膠囊Ⅱ號方對其治療效果，并觀察其對患者血管內(nèi)皮細胞功能、毛細血管滲漏指數(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2021年12月黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的膿毒癥急性肺損傷80例，采用隨機數(shù)字表法均分為對照組(n=40)和觀察組(n=40)。西醫(yī)診斷標準參考《膿毒癥肺損傷中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》[5]中相關(guān)診斷標準：①滿足膿毒癥診斷標準，確定膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評分較基線上升≥2分；②胸部X線片可見雙肺存在斑片狀陰影,肺血管通透性增加，出現(xiàn)低氧血癥，雙肺透光度明顯降低，且順應(yīng)性降低；③白細胞計數(shù)<4×109/L,體溫>38 ℃,氣促、呼吸頻率>20次/min，氧合指數(shù)≤300 mmHg。中醫(yī)診斷標準參考《中醫(yī)診斷學》[6]中關(guān)于“爆喘”的相關(guān)標準，證型參考《膿毒癥的定義、診斷標準、中醫(yī)證候診斷要點及說明(草案)》[7]均為氣虛血瘀證。主癥：高熱，煩躁、氣短、乏力，痛有定處；次癥：惡心嘔吐、懶言、皮下瘀斑、肌膚甲錯、肢體麻木，舌質(zhì)紫黯或有瘀點，脈澀、沉弦。入組患者中，對照組男25例，女15例；年齡30～75歲，平均(60.35±5.06)歲；發(fā)病時間10～45 h，平均(22.68±2.52)h；原發(fā)?。好谀蛳到y(tǒng)感染11例，消化系統(tǒng)感染9例，呼吸系統(tǒng)感染15例，其他5例。觀察組男22例，女18例；年齡30～72歲，平均(60.23±5.01)歲；發(fā)病時間10～42 h，平均(22.57±2.43)h；原發(fā)?。好谀蛳到y(tǒng)感染12例，消化系統(tǒng)感染10例，呼吸系統(tǒng)感染14例，其他4例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病及發(fā)病時間等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，符合均衡可比原則。另外本研究獲倫理委員會批準。

病例納入標準：①符合上述中、西醫(yī)診斷標準，并明確中醫(yī)辨證分型者；②年齡≤75歲，發(fā)病時間48 h內(nèi)；③存在呼吸、消化、泌尿等系統(tǒng)感染的原發(fā)疾?。虎芑颊呋蚣覍僦橥?，簽署知情同意書。排除標準：①入院48 h內(nèi)死亡者；②心源性肺水腫、氣胸者；③存在肺癌或嚴重臟器功能不全、血液系統(tǒng)疾病者；④既往存在肺部損傷或百草枯及其他重癥等非膿毒癥引起的急性肺損傷者；⑤終末期肝臟或腎臟功能衰減者；⑥不配合治療或嚴重認知功能障礙者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予規(guī)范西醫(yī)治療。參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[8]及《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[9]中相關(guān)規(guī)范對患者積極予以對癥處理，密切關(guān)注患者生命體征，快速進行計劃插管，防止誤吸，進行機械通氣呼吸支持，維持血氧飽和度88%以上；根據(jù)患者原發(fā)病、感染灶及免疫功能狀態(tài)，合理使用二代、三代抗生素進行抗感染處理，若存在腎功能不全根據(jù)肌酐清除率適當調(diào)整劑量，同時對感染灶早期行引流、切開排膿等對癥處理；同時使用碳酸氫鈉、氯化鉀調(diào)整水電解質(zhì)及酸堿平衡，0.9%氯化鈉溶液補充血容量，減少機體氧耗，并予以營養(yǎng)支持(腸內(nèi)、腸外)、限制性液體管理及器官功能保護等對癥治療。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予化纖膠囊Ⅱ號方治療，方藥組成為：黃芪20 g，白術(shù)、大黃、茯苓各10 g，丹參、黨參、當歸、川芎、熟地、甘草各15 g。上述藥物由黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院煎藥室提供，水煎至300 ml，口服或鼻飼每次150 ml，分早晚服用，7 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標 ①中醫(yī)癥狀積分：對兩組患者治療前后發(fā)熱、喘促氣短、周身乏力、皮膚紫斑、刺痛拒按等中醫(yī)癥狀進行評分，設(shè)0分(無)、2分(輕度)、4分(中度)、6分(重度)予以判定評分，癥狀評分之和為中醫(yī)癥狀積分分值。②病情嚴重程度：治療前后采用急性生理學和慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)[10]和Murray 肺損傷評分(mlIS)對病情嚴重程度進行評估，其中APACHEⅡ評分包括年齡、急性生理和慢性健康評分三大項，共計0～71分，評分與患者嚴重程度呈正比；mlIS 評分包括低氧血癥評分、胸片表現(xiàn)及呼吸末正壓、順應(yīng)性，采用5級評分法，共計0～4分， 0.25分以下為無，0.25～2.5分代表輕度，2.5分以上則為嚴重肺損傷。③血氣及呼吸功能指標：治療前后采用全自動血氣分析儀進行測定血氣指標，包括動脈血氧分壓(PaO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)；治療前后采用脈搏輪廓心排出量監(jiān)護儀測定呼吸功能指標，包括血管外肺水指數(shù)(EVLWI)、肺血管通透指數(shù)(PVPI)改善情況。④血管內(nèi)皮細胞功能：治療前后取空腹靜脈血5 ml，給予抗凝處理，采用3000 r/min進行離心處理，離心10 min分離血漿，-70 ℃冷藏待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清血管性假血友病因子(vWF)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平。⑤毛細血管滲漏指數(shù)：治療前后采用全自動生化檢測儀檢測患者C反應(yīng)蛋白(CRP)及血清白蛋白(ALB)水平含量，計算毛細血管滲漏指數(shù)(CLI)，CLI= CRP/ALB×100%。

1.4 療效標準 標準治療后,根據(jù)《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》[11]制定膿毒癥急性肺損傷療效標準。臨床控制：經(jīng)治療患者體溫恢復正常，心率、呼吸平穩(wěn)，且胸片提示肺部斑塊陰影消失或僅表現(xiàn)為紋理增粗，呼吸頻率可保持15～20次/min，血氣等臨床指標基本正常；有效：經(jīng)治療患者仍存在低熱癥狀，低于38.5 ℃,胸片結(jié)果大部分斑塊陰影被吸收,但仍可見陰影,呼吸頻率21～28次/min或以上,有呼吸急促表現(xiàn),血氣指標PaO2≤8 kPa,PaO2/FiO2≤300;無效:經(jīng)治療生命體征仍不穩(wěn)定,嚴重電解質(zhì)紊亂,臟器功能進行性下降,高熱不退,或出現(xiàn)死亡?？傆行?臨床控制率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組臨床總有效率(85.00%以及65.00%)比較，觀察組高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組中醫(yī)癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)治療，兩組中醫(yī)癥狀積分均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且治療后組間比較，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(分)

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ和mlIS評分比較 治療前兩組APACHEⅡ和mlIS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組APACHEⅡ和mlIS評分均低于治療前(P<0.05)，但觀察組APACHEⅡ和mlIS評分均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后APACHEⅡ和mlIS評分比較(分)

2.4 兩組治療前后PaO2、PaO2/FiO2、EVLWI、PVPI水平比較 治療前兩組PaO2、PaO2/FiO2、EVLWI、PVPI指標比較。差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PaO2、PaO2/FiO2均明顯上升、EVLWI、PVPI明顯下降(P<0.05)，且觀察組PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，EVLWI、PVPI低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后PaO2、PaO2/FiO2、EVLWI、PVPI水平比較

2.5 兩組治療前后血清vWF、TM、ET-1水平變化比較 治療前兩組血清vWF、TM、ET-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清vWF、TM、ET-1水平均明顯下降(P<0.05)，且觀察組血清vWF、TM、ET-1水平低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清vWF、TM、ET-1水平變化比較

2.6 兩組治療前后CLI變化比較 治療前兩組CRP、ALB、CLI水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)治療，兩組CLI均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療后組間比較，觀察組CLI低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后CLI變化比較

3 討 論

膿毒癥時可廣泛激活全身凝血系統(tǒng)，致毛細血管閉塞，對微循環(huán)功能造成損害，進一步促進炎癥反應(yīng)，造成多臟器功能衰竭，而膿毒癥急性肺損傷是機體在發(fā)生膿毒癥后肺毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞損傷造成的非心源性肺水腫。相關(guān)研究表明[12]，膿毒癥急性肺損傷病死率高達30%～50%，世界范圍內(nèi)平均病死率可高達43%，嚴重威脅人類生命健康。現(xiàn)代醫(yī)學認為[13]，膿毒癥急性肺損傷主要與肺血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)、細胞凋亡及自噬致急性細胞和(或)器官損傷有關(guān)，故對其治療主要是針對肺臟本身進行對癥治療，如機械通氣、抗感染及液體管理和營養(yǎng)支持等治療，但膿毒癥病理涉及炎癥、免疫、凝血等多個方面，治療效果往往欠佳。因此，對膿毒癥急性肺損傷的積極有效治療仍是當前研究的熱點。

中醫(yī)學對于膿毒癥及膿毒癥急性肺損傷并無確切病名，根據(jù)疾病癥狀體征和疾病演變過程，膿毒癥當歸屬于“溫毒”“熱病”等范疇，另《黃帝內(nèi)經(jīng)》載“今夫熱病皆傷寒之類也”，故膿毒癥也歸屬于“傷寒”，而膿毒癥急性肺損傷為膿毒癥所致合并癥，根據(jù)其呼吸窘迫、頑固性低氧血癥等臨床癥狀表現(xiàn)將其歸于“暴喘”“喘證”范疇。隨著各醫(yī)家對“溫毒”“暴喘”病因病機的理論研究，普遍認為與毒熱內(nèi)蘊、正氣不足、瘀血凝滯和腑氣不通等有關(guān)[14]，筆者參考相關(guān)書籍與文獻總結(jié)認為，膿毒癥急性肺損傷主要病機為機體正氣虛弱，氣虛不足以行血，氣血失運，臟腑失于濡養(yǎng)，而生內(nèi)毒，致衛(wèi)外力弱，便于外毒(如火熱之邪氣)侵入，而內(nèi)毒外毒互生互存毒害機體，纏綿體內(nèi)加劇耗傷正氣，如《內(nèi)經(jīng)》載：“邪之所湊，其氣必虛”。若不及時控制，久之毒邪入里化熱，正氣虛弱，驅(qū)散無力，使得毒邪內(nèi)陷于里，造成衛(wèi)氣營血運行不暢，由毒致瘀，血流瘀阻，損傷絡(luò)脈，如《瘟疫論》中云“凡大熱病后，脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血”?！胺螢闅庵?，司呼吸，為華蓋”，而痰瘀、瘀血、熱毒內(nèi)阻于肺，肺氣壅滯，宣發(fā)肅降失職，發(fā)而致喘，也因此膿毒癥急性肺損傷多見氣虛血瘀證?！堆Y論》載：“凡血癥，總以祛瘀為要?！敝赋龌钛铕鰹橹匾委熓侄?，另根據(jù)膿毒癥急性肺損傷病機特點，故治療應(yīng)遵循活血化瘀、補中益氣、清熱解毒、扶正祛邪等為治療原則。相關(guān)研究表明[15-16]，血府逐瘀湯、桃紅四物湯、當歸補血湯等經(jīng)方具有活血化瘀、補中益氣等功效，可用于膿毒癥等相關(guān)疾病治療?；w膠囊Ⅱ號方根據(jù)上述經(jīng)方中常用藥進行化裁擬定，主要具有益氣活血解毒功效，方藥中黃芪為君，補虛損、實衛(wèi)氣，以助氣血運行，《本草衍義》載：“大補陽虛自汗”，可見黃芪可補氣、固表；丹參彌補君藥破血傷血的弊端、可生新血，具有活血調(diào)經(jīng)，涼血消癰等功效。當歸被稱為“血家之圣藥”，可補血、活血，兼治咳喘功效，與黃芪配伍為當歸補血湯之意可治療諸痛。川芎被稱為“血中之氣藥”，助活血化瘀通經(jīng)，與當歸合用使祛瘀不傷正，二者清熱活血。黨參益氣生津，助黃芪扶正而不助熱，增強扶正固本之功效。丹參、當歸、川芎、黨參合用共為臣藥，與黃芪同用使活血而無耗血之慮，共奏活血化瘀解毒之效；本方另佐以白術(shù)補氣助血行，大黃清熱解毒、化瘀通絡(luò)，茯苓助白術(shù)利水，增加健脾之功，顧護脾胃，共養(yǎng)“后天之本”，熟地補血養(yǎng)陰、填精益髓；甘草祛痰止咳，既可主肌表之氣又可理體內(nèi)致和，性能能升亦可降，和中調(diào)藥，為使藥?？v觀全方，諸藥功效各一，合用標本兼治，攻補兼施，共奏益氣活血、清熱解毒之功效。本研究結(jié)果顯示，兩組臨床總有效率比較，觀察組高于對照組；治療后，觀察組中醫(yī)癥狀積分、APACHEⅡ和mlIS評分均低于對照組；另外，觀察組血氣指標(PaO2、PaO2/FiO2)、呼吸功能指標改善均優(yōu)于對照組，說明化纖膠囊Ⅱ號方可提高膿毒癥急性肺損傷治療效果，并可穩(wěn)定病情，改善患者血氣及呼吸指標。

血管內(nèi)皮細胞包裹在血管內(nèi)部，位于循環(huán)血液和周圍組織之間，是血管內(nèi)部的一層多功能細胞，同時也是病原體及其毒素的一個主要靶器官，為病原體侵入人體循環(huán)血液的第一道防線。血管內(nèi)皮細胞可抑制血栓形成，調(diào)節(jié)血管緊張度，維持器官內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，發(fā)揮多項生理功能。在膿毒癥病理過程中，炎癥因子過多釋放作用于血管內(nèi)皮后可引起vWF、TM、ET-1水平釋放增多，而vWF、TM、ET-1水平過多表達則會反作用于內(nèi)皮細胞，從而使得血管內(nèi)皮細胞間隔增大，增加血管通透性，致使物質(zhì)透過增多，促進炎癥介質(zhì)釋放，進一步擾亂炎癥系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)平衡，造成血管內(nèi)皮細胞功能障礙，加劇患者病情，因此，對血管內(nèi)皮細胞修復和保護有利于患者預后。研究表明[16]，vWF、TM、ET-1水平與患者病情程度、預后密切相關(guān)，其中vWF增多可促進血小板黏附及血栓形成，進一步對內(nèi)皮細胞造成損傷；TM則是預測膿毒癥發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的常用指標，可較好的反映血管內(nèi)皮損傷嚴重程度；ET-1參與腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活，促進血管平滑肌增殖，在血管內(nèi)皮受損或受刺激后可增加釋放，也為評價血管內(nèi)皮細胞受損程度的重要指標[17]。另外膿毒癥急性血管損傷可改變細胞之間的連接，大量的炎性遞質(zhì)可導致毛細血管內(nèi)皮廣泛損傷，增加血管通透性，致富含蛋白質(zhì)的液體外滲，即誘發(fā)血管滲漏，使得患者出現(xiàn)低蛋白血癥或低血壓、水腫、急性腎衰竭等癥狀，也稱毛細血管滲漏綜合征。相關(guān)研究表明[18]，膿毒癥患者毛細血管滲漏與高病死率密切相關(guān)，因此觀測毛細血管滲漏程度對患者預后具有重要意義。毛細血管滲漏指數(shù)是一種評估毛細血管通透性的重要指標，可較好反應(yīng)毛細血管滲漏程度，同時還可較好反映血管內(nèi)皮損傷情況，對膿毒癥及膿毒癥合并癥診斷及預后具有較高的評估價值。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清vWF、TM、ET-1水平低于對照組，且觀察組CLI低于對照組，說明化纖膠囊Ⅱ號方可修復和保護血管內(nèi)皮細胞功能，降低毛細血管滲漏指數(shù)，利于患者預后。進一步分析為：方藥中各中藥成分可保護血管內(nèi)皮，有抗血小板聚集及抗血栓形成之效，從而改善機體微循環(huán)，調(diào)整了機體功能紊亂，降低了毛細血管滲漏指數(shù)。如方藥中黃芪富含黃芪多糖，現(xiàn)代藥理表明[19]，黃芪多糖可保護血管內(nèi)皮細胞，抑制炎癥因子和抗氧化損傷；大黃富含大黃酸等大黃單體，現(xiàn)代藥理表明[20]，大黃單體可通過PI3K/Akt途徑抑制Rac1的活化,降低黏附連接蛋白的損傷，同時降低肌球蛋白輕鏈的磷酸化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞通透性，從而保護血管內(nèi)皮屏障；另外藥理研究表明[21]，丹參中丹酚酸則能提高纖溶酶的生物活性，減少血小板聚集，同時其內(nèi)在有效成分可減少炎癥細胞因子表達，緩解肺部急性炎癥；川芎含有川芎嗪、阿魏酸等多種化學成分，可作用于機體心腦、呼吸系統(tǒng)，擴張血管，抑制血小板凝集及平喘和保護心腦神經(jīng)等作用[22]。結(jié)合各藥物藥理靶點，使得肺血管通透性大幅度降低，內(nèi)皮細胞功能明顯改善或修復，從而緩解毛細血管滲漏，降低毛細血管滲漏指數(shù)。

綜上所述，化纖膠囊Ⅱ號方可提高膿毒癥急性肺損傷治療效果，并可穩(wěn)定病情，改善患者血氣及呼吸指標，修復和保護血管內(nèi)皮細胞功能，降低毛細血管滲漏指數(shù)。然而因膿毒癥急性肺損傷患者病情危重，對其預后判定應(yīng)多指標聯(lián)合更為準確，本研究未更多統(tǒng)計對其他實驗室指標的影響，具有一定局限性，其次本研究選取樣本均來自同一中心同時僅主要觀察了膿毒癥急性肺損傷患者療效，未深入探討其對膿毒癥其他合并癥的療效，故日后應(yīng)進一步結(jié)合現(xiàn)代科學技術(shù)手段進行深入觀察，使中醫(yī)治療與現(xiàn)代醫(yī)學更為精準結(jié)合，更好的發(fā)揮中醫(yī)治療優(yōu)勢。