心臟機(jī)械瓣膜置換患者非心臟手術(shù)前抗凝決策的研究

梁 燕 ，李 洪 ， 陳 建 △

1.成都醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院（成都 610500）；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 麻醉科（重慶 400037）

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者須終身抗凝，以預(yù)防血栓形成?？鼓幇ㄈA法林和非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC），如利伐沙班、達(dá)比加群等。目前臨床研究[1-2]顯示，對(duì)心臟機(jī)械瓣膜置換的患者或合并心臟瓣膜疾病的房顫高?；颊?，使用華法林的抗凝效果優(yōu)于NOAC。因此，對(duì)于機(jī)械瓣膜置換患者及合并瓣膜疾病的房顫患者，華法林仍屬首選藥物。華法林為維生素K拮抗劑，通過(guò)干擾依賴(lài)維生素K的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅱ（凝血酶）的合成而發(fā)揮抗凝作用，具有治療范圍窄、干擾因素多的特點(diǎn)，出血是其常見(jiàn)并發(fā)癥。生活中許多食物、香料和膳食補(bǔ)充劑與華法林相互作用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。同時(shí)，年齡、性別、體重、肝腎功能、遺傳因素、依從性等也可影響其作用效果。凝血酶原時(shí)間作為最初抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)，受試劑的影響較大，因此同一劑量華法林在不同人群中監(jiān)測(cè)到的凝血酶原時(shí)間差異較大[4-5]。為統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，1983年世界衛(wèi)生組織提出國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）作為凝血酶原時(shí)間監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，評(píng)價(jià)華法林的抗凝效果[6-7]，促進(jìn)了華法林在臨床中的優(yōu)化使用及監(jiān)測(cè)[7]。

臨床上，華法林的用量通過(guò)監(jiān)測(cè)INR值的變化進(jìn)行調(diào)整。但心臟機(jī)械瓣膜患者因置換瓣膜的類(lèi)型、數(shù)量、解剖位置和人種不同，INR的抗凝范圍存在差異。2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American heart association，AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American college of cardiology，ACC）指南建議，二尖瓣置換術(shù)后INR應(yīng)控制為 2.5～3.0，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European of cardiology，ESC）指南提出，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝目標(biāo)范圍為INR 2.5～4.0[8]；亞洲人群主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后抗凝目標(biāo)為INR 1.5～2.0，單純二尖瓣或雙瓣置換患者抗凝目標(biāo)為INR 2.0～2.5[9];我國(guó)研究[10]顯示，中國(guó)人機(jī)械瓣膜置換的INR目標(biāo)為1.5～2.5。

基于以上原因，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者作為特殊疾病人群，當(dāng)再次手術(shù)時(shí)需術(shù)前停用華法林以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)指南[11]建議，在硬膜外操作及置管前停用華法林至少5 d，使INR值＜1.2，歐洲指南要求INR＜1.4。有研究[12]通過(guò)收集使用華法林抗凝的非瓣膜疾病患者停藥5 d后的血標(biāo)本，檢測(cè)血中相關(guān)凝血因子結(jié)果提示，INR＜1.2或停藥＞5 d才能有足夠活性的凝血因子產(chǎn)生，以達(dá)到充分止血的作用，對(duì)于腎功能不全的患者，停藥時(shí)間需更長(zhǎng)。但心臟機(jī)械瓣膜置換患者或合并瓣膜疾病的房顫患者發(fā)生中風(fēng)、全身血栓栓塞事件以及心血管原因死亡事件較非瓣膜疾病患者高[13]。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前停用華法林的時(shí)間延長(zhǎng)并不能減少患者出血并發(fā)癥，反而出現(xiàn)了血栓栓塞事件。同時(shí)，由于華法林對(duì)不同人種的作用不同，亞洲心臟機(jī)械瓣膜置換人群的INR目標(biāo)范圍明顯較歐美人群低。因此，術(shù)前華法林的停藥時(shí)間也可能存在差異。本研究旨在探討術(shù)前華法林的最適停藥時(shí)間及停用華法林后INR變化的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年2月至2021年4月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院312例合并心臟機(jī)械瓣膜再次手術(shù)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18歲；2）心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后＞3個(gè)月；3）再次非心臟手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）意識(shí)障礙者；2）病例資料有缺失者。采用方便抽樣法，依據(jù)10倍變量對(duì)應(yīng)的事件發(fā)生例數(shù)（events per variable，EPV）原則確定最低有效樣本量，通過(guò)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入121例患者（圖1）。該研究經(jīng)過(guò)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[倫理審查編號(hào)：2021-研第138-01]。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 觀(guān)察指標(biāo)

收集一般人口學(xué)資料、心臟機(jī)械瓣膜置換時(shí)間和類(lèi)型、合并慢性疾病、華法林使用劑量、停藥前后INR值、術(shù)前檢查及檢驗(yàn)、手術(shù)類(lèi)型、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量、術(shù)后并發(fā)癥等信息。

1.3 變量界定

患者一般人口學(xué)資料通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）收集；手術(shù)相關(guān)信息從手術(shù)麻醉信息系統(tǒng)獲得。并發(fā)癥包括大出血和血栓栓塞，以及術(shù)后出現(xiàn)的心悸、胸悶。其中，血栓栓塞包括動(dòng)脈系統(tǒng)血栓和靜脈系統(tǒng)血栓，具體包括：1）臨床中出現(xiàn)經(jīng)CT或MRI證實(shí)的腦卒中；2）通過(guò)心電圖、超聲確認(rèn)的心肌缺血、機(jī)械瓣膜障礙；3）經(jīng)血?dú)夥治?、超聲診斷的肺栓塞、下肢靜脈栓塞。大出血：出血量＞600 mL，或血紅蛋白降低≥20 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 心臟機(jī)械瓣膜置換患者一般情況

納入對(duì)象中女性占79.3%，出血及血栓栓塞并發(fā)癥總發(fā)生率為2.5%（表1）。121例患者手術(shù)方式主要包括：腹腔鏡下全子宮及雙附件切除術(shù)，占38.0%、腹腔鏡膽囊切除術(shù)，占31.4%；剖宮產(chǎn)術(shù)，占11.6%；其余手術(shù)共占19.0%（表2）。

表1 心臟機(jī)械瓣膜置換患者一般情況[，n（%）]

表1 心臟機(jī)械瓣膜置換患者一般情況[，n（%）]

分類(lèi) 心臟機(jī)械瓣膜置換患者年齡/歲 48.6± 11.2女性 96（79.3）體重指數(shù) /（kg/m2） 24.8± 3.3換瓣時(shí)間/年 6.2± 5.3華法林劑量/mg 3.2± 1.1停用華法林時(shí)間/d 4.6± 3.2出血量/mL 159.6±258.6停藥前INR 2.1± 0.6停藥后INR 1.3± 0.3置換瓣膜類(lèi)型主動(dòng)脈瓣 15（12.4）二尖瓣 56（46.3）雙瓣膜置換 50（41.3）慢性疾病房顫 37（30.6）高血壓 11（ 9.1）糖尿病 5（ 4.1）中風(fēng) 3（ 2.5）其他（甲減、痛風(fēng)等） 4（ 3.3）并發(fā)癥 13（10.7）出血 2（ 1.7）血栓栓塞 1（ 0.8）心悸、胸悶 10（ 8.3）

表2 心臟機(jī)械瓣膜置換患者主要手術(shù)方式[n（%）]

2.2 停藥后INR的變化趨勢(shì)分析

為觀(guān)察患者停用華法林后INR的變化趨勢(shì)，以華法林停藥時(shí)間為橫坐標(biāo)，INR為縱坐標(biāo)，發(fā)現(xiàn)停藥3 d INR呈現(xiàn)快速下降趨勢(shì)，第5天后INR逐漸趨于穩(wěn)定（圖2）。華法林停藥時(shí)間＜3 d、停藥3～7 d（包括7 d）和停藥＞7 d后INR分別為（1.33±0.35）、（1.15±0.16）和（1.02±0.09）。其中，兩個(gè)極端值分別是118號(hào)患者和111號(hào)患者。118號(hào)患者系心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后4.5個(gè)月，口服華法林時(shí)間＜6個(gè)月，INR維持在3.0；111號(hào)患者術(shù)前有持續(xù)出血，血紅蛋白為89 g/L（圖3）。

圖2 停用華法林后INR的變化趨勢(shì)

圖3 華法林不同停藥時(shí)間段對(duì)應(yīng)的INR

2.3 停藥后INR與患者術(shù)中出血量的關(guān)系

為探討停藥后INR對(duì)患者術(shù)中出血量的影響，依據(jù)INR的正常參考值，將患者分成INR≤1.2組和INR＞1.2組。兩組患者術(shù)中出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 3）。

表3 不同INR組患者術(shù)中出血量比較（mL，）

表3 不同INR組患者術(shù)中出血量比較（mL，）

組別 n 術(shù)中出血量 95%CI t P INR≤1.2 64187.34±294.99-34.13～151.971.2540.212 INR＞1.2 57128.42±208.77

2.4 停藥后INR變化的影響因素分析

為進(jìn)一步分析停藥后INR變化的影響因素，納入年齡、性別、體重指數(shù)、白蛋白、血紅蛋白等構(gòu)建多因素Logistic回歸方程，發(fā)現(xiàn)性別和術(shù)前白蛋白含量與停藥后INR變化具有相關(guān)性（表4）。

表4 停用華法林后INR變化的影響因素

3 討論

對(duì)于心臟機(jī)械瓣膜患者再次手術(shù)前是否需要中斷華法林抗凝，AHA/ACC建議當(dāng)INR＜2.0時(shí)，口腔護(hù)理、眼科和皮膚科的部分手術(shù)出血發(fā)生率較低，術(shù)前可繼續(xù)服用華法林抗凝，部分消化道內(nèi)鏡檢查治療也可進(jìn)行；但對(duì)于其他較大手術(shù)和侵入性操作，需要醫(yī)生結(jié)合患者情況綜合評(píng)估[14]。臨床上，依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)可將手術(shù)分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)3類(lèi)[15]。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)、拔牙等，無(wú)需調(diào)整華法林劑量，中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前需停用華法林[16]。ESC指南提出，對(duì)于較大手術(shù)術(shù)前需停用華法林，使INR＜1.5；AHA建議，低血栓風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)脈瓣置換患者應(yīng)短時(shí)間中斷華法林使用（≤ 5 d）[14，17]。Poli等[18]發(fā)現(xiàn)，瓣膜置換術(shù)后INR＞3.0時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，但不包括手術(shù)中出血；當(dāng)INR＜2.0時(shí)，產(chǎn)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。White等[19]通過(guò)監(jiān)測(cè)房顫患者停用華法林后的INR變化 發(fā) 現(xiàn)，當(dāng) 2.0＜INR＜3.0時(shí)，使INR＜1.2需 停 藥4～5 d；當(dāng)INR＞3.0時(shí)使INR＜1.2需停藥時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。我國(guó)對(duì)機(jī)械瓣膜術(shù)后患者采用低劑量抗凝，維持主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR為 1.5～2.0、二尖瓣置換術(shù)后INR為 2.0～2.5的目標(biāo)范圍。本研究顯示，心臟機(jī)械瓣膜患者停用華法林前INR為（2.1±0.6），停藥3 d，INR＜1.5；停藥 4～7 d，INR為 1.15；停藥時(shí)間＞7 d，多數(shù)患者INR＜1.0。

心臟機(jī)械瓣膜患者是血栓形成的高危人群，中斷華法林后重啟抗凝需要3 d方能達(dá)到目標(biāo)范圍。若患者術(shù)前停藥5 d，術(shù)后48 h重啟華法林抗凝，至少4 d患者是處于低或無(wú)抗凝期。臨床上采用橋接的方式，以盡量縮短無(wú)抗凝期時(shí)間。目前，常用抗凝橋接藥物是普通肝素和低分子肝素。普通肝素較低分子肝素分子量大，主要作用于凝血酶，也抑制凝血因子X(jué)a；低分子肝素主要與抗凝血酶結(jié)合并抑制因子X(jué)a[20]。Li等[21]在對(duì)機(jī)械瓣膜患者使用普通肝素和低分子肝素橋接的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，盡管低分子肝素橋接后會(huì)增加出血發(fā)生率，但能減少I(mǎi)CU停留時(shí)間，有利于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。基于橋接后出血發(fā)生率增加，對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)較小的患者建議術(shù)前不進(jìn)行橋接，而中高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者仍需使用肝素或低分子肝素橋接[22]。有研究[23]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)304例合并機(jī)械瓣膜患者亞組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后橋接與非橋接組血栓和出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但缺少心臟機(jī)械瓣膜患者術(shù)前橋接的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。盡管沒(méi)有充分證據(jù)顯示手術(shù)會(huì)增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，但手術(shù)的應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致血小板增多、黏附性增強(qiáng)，有潛在血栓風(fēng)險(xiǎn)。AHA/ACC、ESC和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American college of chest physicians，ACCP）指南[8，24-25]均提出，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)可繼續(xù)華法林抗凝，但對(duì)于中、高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)術(shù)前需停用華法林并使用低分子肝素橋接。本研究對(duì)象的手術(shù)方式以剖宮產(chǎn)術(shù)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)和腹腔鏡全子宮及雙附件切除術(shù)為主，也包括胃腸道腫瘤、腰椎和泌尿系統(tǒng)腫瘤等手術(shù)，屬于中、高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，術(shù)前均停用華法林，使用低分子肝素橋接，手術(shù)當(dāng)日停止使用，術(shù)中出血發(fā)生率為1.7%，動(dòng)脈血栓發(fā)生率0.8%，死亡1例。雖然橋接后出血發(fā)生率較血栓發(fā)生率高，但多數(shù)情況下可逆轉(zhuǎn)和治療，而血栓形成可能危及生命，致死或致殘率較高。通過(guò)比較不同INR組的術(shù)中出血量發(fā)現(xiàn)，停用華法林后INR的高低并不會(huì)影響術(shù)中出血量。但隨著停藥時(shí)間延長(zhǎng)，INR降低導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。本研究中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（1例術(shù)后瓣膜功能障礙，1例術(shù)后消化道出血）患者的華法林停藥時(shí)間均＞7 d、INR＜1.0。與研究[10]發(fā)現(xiàn)的INR＜1.0時(shí)，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率約11.3%結(jié)論相符；提示在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)中，即使INR＜1.0也不能降低手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，卻可能導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)大大增加并危及患者生命。多因素回歸分析提示，停藥后INR的變化除與藥物半衰期有關(guān)外，也與患者的性別和術(shù)前白蛋白含量相關(guān)。相同停藥時(shí)間內(nèi)，男性患者的INR變化較女性患者小，表明要達(dá)到目標(biāo)INR值，男性患者術(shù)前停用華法林時(shí)間比女性患者長(zhǎng)，與研究[26]結(jié)論一致。同時(shí)，白蛋白含量越低，華法林與血清蛋白的結(jié)合越少，導(dǎo)致患者停藥后INR的變化值也隨之變小。研究[27]也證實(shí)，低蛋白血癥可作為出血的預(yù)測(cè)因素。因此，停用華法林時(shí)也需考慮患者性別和術(shù)前白蛋白含量。

綜上所述，心臟機(jī)械瓣膜置換患者再次非心臟手術(shù)時(shí)，建議術(shù)前停用華法林4～7 d較適宜，不宜＞7 d，有助于心臟機(jī)械瓣膜患者非心臟手術(shù)快速康復(fù)。