乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性預(yù)防及管理的最佳證據(jù)總結(jié)

馬珠月 程芳, 張柳柳 邾萍 陸寧寧 姚珊珊 史妍妍

(1.南京醫(yī)科大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，江蘇 南京211000；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院 江蘇省腫瘤防治研究所南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南京 210018)

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer,IARC)發(fā)布的最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為全球第1大癌，2020年確診的乳腺癌患者高達(dá)226萬(wàn)例[1]。隨著診療水平的提高，乳腺癌患者5年生存率已達(dá)90%，治療前景可觀[2]?，F(xiàn)有的治療方式主要包括化療、放療、靶向及內(nèi)分泌治療等，其中化療是主要的治療手段[3]。值得注意的是，化療進(jìn)程中蒽環(huán)類(lèi)等化療藥物的廣泛使用，雖有效提高了患者的生存率，但不可避免地帶來(lái)一系列心律失常、心力衰竭等可逆或不可逆性的心臟毒性反應(yīng)，此類(lèi)藥物作用于患者的心肌或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)，可發(fā)生在化療任何一個(gè)階段[4-5]。研究[6]顯示，心臟毒性成為乳腺癌化療患者自我報(bào)告最常見(jiàn)反應(yīng)之一，且隨訪期間2年累積發(fā)生率達(dá)20.2%。心臟毒性的出現(xiàn)不僅導(dǎo)致治療中斷或延遲，還給患者的遠(yuǎn)期預(yù)后帶來(lái)嚴(yán)重影響，成為非癌癥性死亡的主要原因[7-8]。因此，心血管疾病等繼發(fā)性后遺癥對(duì)癌癥幸存者尤為關(guān)鍵，積極預(yù)防和管理乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)對(duì)心臟毒性的知識(shí)內(nèi)容龐大，臨床醫(yī)護(hù)人員在學(xué)習(xí)過(guò)程中不易理解，需對(duì)證據(jù)進(jìn)行高度精煉和聚焦，以利于傳播及應(yīng)用。基于此，本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外心臟毒性相關(guān)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，全面匯總出預(yù)防及管理的最佳證據(jù)，并對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，旨在對(duì)乳腺癌化療患者心臟毒性的預(yù)防與管理提供借鑒。

1 資料與方法

1.1問(wèn)題確立 基于“如何預(yù)防及管理乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性”的臨床問(wèn)題，按照PIPOST模式將臨床問(wèn)題轉(zhuǎn)化為循證問(wèn)題[9]。證據(jù)應(yīng)用目標(biāo)人群(P，population)：乳腺癌化療患者；干預(yù)方法(I，intervention)：包括心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理的干預(yù)措施等；證據(jù)應(yīng)用專(zhuān)業(yè)人員(P，professional)：臨床醫(yī)護(hù)人員或乳腺癌照顧者；結(jié)局(O，outcome)：包括乳腺癌化療患者心臟毒性發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)因素；證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)所(S，setting)：臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)或家庭；證據(jù)類(lèi)型(T，type of evidence)：包括臨床決策、指南、專(zhuān)家共識(shí)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等。

1.2文獻(xiàn)檢索 按照“6S”證據(jù)模型[10]從上至下分別檢索Up to Date、Cochrane Library、British Medical Journal、加拿大安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)網(wǎng)站(Registered nurses association of ontario,RNAO)、蘇格蘭院際指南網(wǎng)(Scottish intercollegiate guidelines network，SIGN)、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(American society of clinical oncology，ASCO)、美國(guó)國(guó)立指南網(wǎng)(National guideline clearinghouse，NGC)、中國(guó)醫(yī)脈通指南網(wǎng)、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為：“乳腺癌/乳腺腫瘤/乳癌/乳房癌”“化療/化學(xué)療法”“心臟毒性”“預(yù)防/管理/防治/教育”。英文檢索詞為：“breast cancer/breast tumor/breast neoplasm*”“chemotherapy”“cardiotoxicit*/cardiac toxicit*”“prevention/management/educat*/care”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年1月31日。

1.3文獻(xiàn)篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為乳腺癌化療患者；涉及乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性的研究；研究類(lèi)型為臨床實(shí)踐指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、證據(jù)總結(jié)、專(zhuān)家共識(shí)等；語(yǔ)種為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法獲取全文；重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容不全；簡(jiǎn)要版本或指南解讀類(lèi)文獻(xiàn)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)未通過(guò)的證據(jù)。

1.4證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)、分級(jí)與匯總 根據(jù)原始文獻(xiàn)類(lèi)型進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)納入的指南采用臨床實(shí)踐指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)(Appraisal of guidelines for research and evaluation instrument，AGREE II)(2009版)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[11]。該量表共6個(gè)部分，23個(gè)條目，附加2個(gè)總體評(píng)價(jià)條目。指南的推薦等級(jí)分為3級(jí)：A級(jí)為6個(gè)領(lǐng)域得分均≥60%，可直接推薦；B級(jí)為得分≥30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)，但有得分<60%的領(lǐng)域；C級(jí)為得分<30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)。對(duì)納入的專(zhuān)家共識(shí)類(lèi)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2016版)評(píng)價(jià)工具[12]。該評(píng)價(jià)工具包括6個(gè)條目，各條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“是、否、不清楚、不適用”。對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)采用系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)工具(Assessment of multiple systematic，Review，AMSTAR)[13]進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)價(jià)工具包括11個(gè)條目，各條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“是、否、不清楚、不適用”。證據(jù)匯總的原則：(1)將表達(dá)內(nèi)容相似或互補(bǔ)的證據(jù)合并為一個(gè)證據(jù)體。(2)表達(dá)內(nèi)容矛盾者，遵循高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先、最新發(fā)表優(yōu)先的原則。本研究采用澳大利亞“JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)分級(jí)及推薦級(jí)別(2014版)”進(jìn)行預(yù)分級(jí)[14]，根據(jù)研究和設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性將證據(jù)等級(jí)劃分為5級(jí)(Level 1～5)，其中Level 1級(jí)別最高，Level 5級(jí)別最低。再由2位研究者根據(jù)JBI的FAME結(jié)果指導(dǎo)，據(jù)可行性、適宜性、臨床意義、有效性，并結(jié)合循證護(hù)理小組的推薦強(qiáng)度分級(jí)原則，將證據(jù)評(píng)為A級(jí)(強(qiáng)推薦)和B級(jí)(弱推薦)。整個(gè)證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及匯總分級(jí)過(guò)程邀請(qǐng)7名研究人員參與，均具備循證醫(yī)學(xué)或護(hù)理背景，當(dāng)2名研究者對(duì)納入的所有文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立地分級(jí)和評(píng)價(jià)過(guò)程中出現(xiàn)不一致的結(jié)果時(shí)，統(tǒng)一由研究小組商討決定。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到1 517篇文獻(xiàn)。2位研究者依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)閱讀全文，最終篩選出11篇文獻(xiàn)[15-25]，包括4篇指南[15-18]，3篇專(zhuān)家共識(shí)[19-21]，4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[22-25],文獻(xiàn)篩選流程圖，見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的一般特征，見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征(n=11)

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的一般特征(n=11)

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1指南 共納入4篇指南[15-18]，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)表2。

表2 納入指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)(n=4)

2.2.2專(zhuān)家共識(shí) 共納入3篇專(zhuān)家共識(shí)[19-21]，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)表3。

表3 納入文獻(xiàn)專(zhuān)家共識(shí)的質(zhì)量評(píng)價(jià)(n=3)

2.2.3系統(tǒng)評(píng)價(jià) 共納入4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[22-25]，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)表4。

表4 納入文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)(n=4)

2.3證據(jù)描述及匯總 本研究將最納入的11篇文獻(xiàn)[15-25]中表述相同的證據(jù)進(jìn)行合并，經(jīng)嚴(yán)格遴選和整理后，匯總為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期表現(xiàn)識(shí)別、監(jiān)測(cè)方式選擇、預(yù)防治療策略、風(fēng)險(xiǎn)管理、健康教育6個(gè)方面形成28條最佳證據(jù)，其中有16條強(qiáng)推薦(57.14%)和12條弱推薦(42.86%)，見(jiàn)表5。

表5 乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性的預(yù)防及管理最佳證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1證據(jù)總結(jié)的實(shí)踐意義 乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性為接受化療的乳腺癌患者較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，且伴隨后續(xù)治療方案可能對(duì)心臟有進(jìn)一步的損害，使得心臟問(wèn)題逐漸突出，影響患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量[26]。因此，在乳腺癌患者化療期間，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視心臟不良反應(yīng)，預(yù)防與管理化療藥物造成的心臟毒性。現(xiàn)臨床工作中，部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)心臟毒性的危險(xiǎn)因素和防治措施認(rèn)知不全，無(wú)法識(shí)別高?；颊?、判斷心臟相關(guān)參數(shù)，從而準(zhǔn)確地進(jìn)行全面的健康教育[27]。本研究證據(jù)總結(jié)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期表現(xiàn)識(shí)別、監(jiān)測(cè)方式選擇、預(yù)防治療策略、風(fēng)險(xiǎn)管理及健康教育6個(gè)方面，內(nèi)容比較全面，尤其對(duì)心臟毒性的監(jiān)測(cè)方式描述詳細(xì)，對(duì)心臟毒性的預(yù)防及管理具有一定的參考價(jià)值。

3.2心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與早期監(jiān)測(cè) 化療前應(yīng)做好病史收集[23]，確認(rèn)患者是否存在高齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高血脂癥及化療、放療、靶向治療等心臟毒性的高危因素。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)將心臟毒性定義為L(zhǎng)VEF下降10%～53%[17]。但LVEF降低一般發(fā)生在心臟毒性晚期，對(duì)亞臨床心臟損傷不敏感[21]。證據(jù)指出，斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖可檢測(cè)GLS，較基線下降超過(guò)15%時(shí)需警惕，為最佳心肌應(yīng)變參數(shù)，推薦用來(lái)早期監(jiān)測(cè)心臟毒性[24]。由于超聲檢測(cè)技術(shù)存在較大差異[18]，可聯(lián)合生物標(biāo)志物如肌鈣蛋白(cTnT/I)、利鈉肽(BNP)等，首先監(jiān)測(cè)血清，再依據(jù)是否高危行影像學(xué)檢查，既節(jié)約醫(yī)療資源又減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前監(jiān)測(cè)的最佳頻率尚未明晰，應(yīng)由醫(yī)生結(jié)合患者的病情來(lái)判斷，cTnI在每次化療周期前及末次化療周期后12個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測(cè)，BNP在基線及末次化療周期監(jiān)測(cè)[18]，LVEF在每次化療周期前或至少3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，研究顯示，聯(lián)合檢測(cè)的敏感性和特異性高于單獨(dú)監(jiān)測(cè)[28]，因此，還需進(jìn)一步探索心臟毒性相關(guān)參數(shù)指導(dǎo)預(yù)防心臟毒性的意義，臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員可結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行決策。

3.3心臟毒性的預(yù)防與治療 目前，化療所致心臟毒性的保護(hù)策略包括藥物預(yù)防和運(yùn)動(dòng)預(yù)防。證據(jù)指出，蒽環(huán)類(lèi)藥物為常用化療藥物，且與累積劑量有關(guān)，為不可逆性心臟損害[16]。因此，首選心臟毒性較低的多柔比星脂質(zhì)體以限制心肌暴露[17-18]；其次，需嚴(yán)格控制藥物累積劑量，對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)藥物而言，控制在350～400 g/m2[20]，但研究[29]顯示累積劑量?jī)H為50 g/m2時(shí)，對(duì)心室收縮和舒張功能已產(chǎn)生障礙，即開(kāi)始應(yīng)用時(shí)就可能出現(xiàn)了心臟器質(zhì)性損害[29]。此外，可通過(guò)降低峰濃度達(dá)到持續(xù)性緩解藥物心臟毒性[20-21]。目前，心臟保護(hù)劑包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARE)等均被證實(shí)了能短期降低心臟毒性發(fā)生[15,18,21]。關(guān)于運(yùn)動(dòng)，選擇有氧運(yùn)動(dòng)提高機(jī)體抗氧化能力，增加體內(nèi)抗氧化物的活性與數(shù)量，一定程度減輕了心臟毒性[25]。

3.4心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)管理與健康教育 心臟毒性的早期診斷與治療需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同協(xié)作，充分利用多學(xué)科、多模態(tài)手段對(duì)腫瘤治療相關(guān)心血管功能和結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行追蹤，多學(xué)科管理有力地保證了癌癥治療的最佳性和延續(xù)性[17-18]。George等[30]構(gòu)建的接受蒽環(huán)類(lèi)化療藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者心臟毒性預(yù)測(cè)模型有助于篩選出患者是否為心臟毒性高危人群，量化了風(fēng)險(xiǎn)概率值，能有效指導(dǎo)醫(yī)療人員根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素分層，安全合理用藥，發(fā)揮化療藥物療效的同時(shí)有效控制心臟毒性事件。因此，建立我國(guó)乳腺癌化療患者心臟毒性預(yù)測(cè)模型有益于指導(dǎo)醫(yī)護(hù)更好地預(yù)防管理患者。除了應(yīng)用心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及定期的篩查，在患者的治療間歇期和康復(fù)期，有效的健康教育仍是患者早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的重要依托[16,25]，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)溝通交流能力，減少宣教的群體異質(zhì)性，強(qiáng)調(diào)不健康的生活方式對(duì)心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的危害性及嚴(yán)重性，增加患者的防范意識(shí)；應(yīng)制定合理的出院計(jì)劃，指導(dǎo)患者及家屬如何識(shí)別心臟相關(guān)不良反應(yīng)，及時(shí)匯報(bào)醫(yī)生，以便控制心臟不良事件發(fā)生。

3.5對(duì)未來(lái)研究的展望 研究者通過(guò)此次系統(tǒng)檢索，發(fā)現(xiàn)目前對(duì)于乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性的預(yù)防和管理內(nèi)容已比較全面，監(jiān)測(cè)方式多樣性，但目前監(jiān)測(cè)選擇還比較單一，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)證據(jù)推薦中的策略執(zhí)行報(bào)告欠缺。因此，應(yīng)充分開(kāi)展循證實(shí)踐，促進(jìn)最佳證據(jù)向臨床轉(zhuǎn)化，在后續(xù)的研究中，增加醫(yī)護(hù)人員對(duì)乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性的預(yù)防及管理知識(shí)，組建管理梯隊(duì)，形成基于循證的管理策略與流程，對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)動(dòng)態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防管理，完善臨床護(hù)理工作。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)規(guī)范的證據(jù)匯總方法，總結(jié)了乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性預(yù)防和管理的最佳證據(jù)，為臨床醫(yī)護(hù)提供了參考。圍繞著風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期表現(xiàn)識(shí)別、監(jiān)測(cè)方式選擇、預(yù)防治療策略、風(fēng)險(xiǎn)管理和健康教育展開(kāi)，但納入英文文獻(xiàn)較多，與我國(guó)國(guó)情、醫(yī)療條件及患者特征均存在一定差異，因此醫(yī)護(hù)人員在證據(jù)轉(zhuǎn)化在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合臨床實(shí)際，合理選擇，以提高證據(jù)應(yīng)用的科學(xué)性和實(shí)用性。