補(bǔ)氣養(yǎng)陰祛瘀泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療氣陰兩虛兼痰阻血瘀型糖尿病腎病的臨床研究※

鄭映丹 饒克瑯

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院腎病科，廣東 深圳 518101)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病慢性發(fā)展過程中的重要并發(fā)癥，在病程10年以上的2型糖尿病(T2DM)患者中，約20%的患者可發(fā)展為DKD[1]。近年來，我國糖尿病患病率從1980年大致估計(jì)的1%[2],攀升至2010年統(tǒng)計(jì)的11.6%[3]，隨之而來DKD患者的數(shù)量也快速增加。DKD早期以白蛋白尿、腎功能受損為主要表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，腎功能進(jìn)行性惡化，最終發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，已成為我國慢性腎臟病(CKD)的主要原因[4]。DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是糖脂代謝紊亂、炎性反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)異常、細(xì)胞因子、蛋白激酶、遺傳等多因素聯(lián)合介導(dǎo)了DKD的發(fā)生發(fā)展[5-6]。目前西醫(yī)臨床對未進(jìn)入ESRD階段患者的主要治療方式為積極控制DKD發(fā)展的危險(xiǎn)因素，通過降血糖、降血壓、調(diào)血脂等基礎(chǔ)治療以期延緩病情進(jìn)展，但療效往往并不理想。而中醫(yī)在治療DKD方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其基本病機(jī)為陰虛燥熱，長期氣陰虧耗而出現(xiàn)濕濁內(nèi)蘊(yùn)，瘀血阻滯之證。2019年5月至2021年5月，我們采用補(bǔ)氣養(yǎng)陰祛瘀泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療氣陰兩虛兼痰阻血瘀型DKD患者34例，并與單純采用厄貝沙坦片治療33例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部67例均為廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院腎病科收治的氣陰兩虛兼痰阻血瘀型DKD住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組34例，男22例，女12例；年齡42～70歲，平均(57.14±9.02)歲；糖尿病病程6～17年，平均(10.88±4.72)年；DKD病程6個(gè)月～6年，平均(3.50±1.69)年；DKD病情Mogensen分期均為Ⅳ期[4]。對照組33例，男19例，女14例；年齡35～69歲，平均(58.18±7.43)歲；糖尿病病程6～19年，平均(11.27±5.94)年；DKD病程6個(gè)月～7年，平均(3.30±1.64)年；DKD病情Mogensen分期均為Ⅳ期。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》中DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中Ⅳ期DKD即是指進(jìn)入大量蛋白尿階段，持續(xù)尿蛋白>0.5 g/24 h，腎小球?yàn)V過率(GFR)正?；蛳陆?。中醫(yī)診斷參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》中氣陰兩虛兼痰阻血瘀型DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。主癥：倦怠乏力，頭暈耳鳴，心悸氣短，自汗盜汗，心胸窒悶，肢沉體胖；次癥：面色白，煩躁失眠，遺精早泄，口渴嗜飲，嗜睡，痰多口黏，肢體酸痛；舌脈：舌質(zhì)淡紅，苔少或濁膩，脈弦滑細(xì)。具備主癥2項(xiàng)，或主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；患者知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 24 h尿蛋白定量(24 hUTP)>10 000 mg，血漿白蛋白<25 g/L者；合并急性心腦血管意外、糖尿病酮癥酸中毒、惡性腫瘤等危重急病者；近期血壓控制欠佳者[≥160/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)]；對本研究治療藥物過敏者；治療依從性差，不能按要求完成治療者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予厄貝沙坦片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040494]150 mg，每日1次口服。同時(shí)給予控制血糖、血脂等基礎(chǔ)治療，開展糖尿病飲食健康宣教，適量運(yùn)動(dòng)。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)氣養(yǎng)陰祛瘀泄?jié)釡委?。藥物組成：黃芪15 g，太子參15 g，生地黃15 g，山茱萸15 g，山藥15 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，丹參15 g，川芎15 g，生大黃5 g，積雪草15 g，玉米須15 g。倦怠氣短明顯者，太子參、黃芪增至30 g；頭暈明顯者，加姜半夏10 g、膽南星5 g；自汗盜汗明顯者，加煅牡蠣15 g、煅龍骨15 g；腰痛甚者，加杜仲15 g、牛膝15 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療12周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容擬定評分標(biāo)準(zhǔn)，包括倦怠乏力、頭暈耳鳴、心悸氣短、自汗盜汗、心胸窒悶及肢沉體胖6項(xiàng)主癥，均按無、輕、中、重的程度分別評為0、2、4、6分，積分越高表示癥狀越重。②比較2組治療前后血糖、血脂指標(biāo)變化情況，包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)。③比較2組治療前后腎功能指標(biāo)變化情況，包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C(Csy-c)及24 hUTP。④比較2組治療前后超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及D-二聚體(D-D)水平變化情況。⑤觀察記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%；有效：患者癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀積分減少≥30%，<70%；無效：患者癥狀、體征均無好轉(zhuǎn)甚或加重，中醫(yī)癥狀積分減少<30%[8]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率85.3%(29/34)，對照組總有效率57.6%(19/33)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較 與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀倦怠乏力、頭暈耳鳴、心悸氣短、自汗盜汗、心胸窒悶及肢沉體胖積分均下降(P<0.05)，且治療組治療后中醫(yī)癥狀倦怠乏力、頭暈耳鳴、心悸氣短、自汗盜汗、心胸窒悶及肢沉體胖積分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較 分，

2.3 2組治療前后腎功能指標(biāo)水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后SCr、BUN、Csy-c及24 hUTP水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后SCr、BUN及24 hUTP水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腎功能指標(biāo)水平變化比較

2.4 2組治療前后hs-CRP、IL-6及D-D水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后hs-CRP、IL-6及D-D水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后hs-CRP、IL-6及D-D水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后hs-CRP、IL-6及D-D水平變化比較

2.5 2組治療前后FPG、HbA1c、TC及TG水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后FPG、HbA1c、TC及TG水平均降低(P<0. 05)，且治療組治療后TC及TG水平低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后FPG、HbA1c、TC及TG水平變化比較

3 討論

DKD是糖尿病代謝異常導(dǎo)致微小血管發(fā)生病變，而出現(xiàn)的腎小球基底膜增厚、腎小球肥大硬化、腎小管間質(zhì)炎癥纖維化等病變。目前，臨床上對于DKD出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿，伴或不伴高血壓的患者推薦首選腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑治療，有明確的證據(jù)表明，使用RAS阻滯劑可延緩大量蛋白尿DKD患者病情的進(jìn)展[4]。故我們使用厄貝沙坦片作為基礎(chǔ)治療藥物。厄貝沙坦片是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體抑制劑，通過選擇性地阻斷AngⅡ與受體的結(jié)合，抑制血管收縮，同時(shí)減少尿蛋白排泄，改善腎間質(zhì)纖維化，從而有效發(fā)揮腎保護(hù)作用[9]。但單獨(dú)選擇RAS阻滯劑治療，療效存在較大的個(gè)體差異，并且有嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，如急性腎損傷和高鉀血癥，因此廣大學(xué)者仍在不斷探索更安全有效的治療手段[10]。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)DKD的臨床癥狀，將其歸屬為“消癉”“尿濁”“虛勞”“水腫”等范疇。認(rèn)為本病緣于消渴遷延日久，累及腎臟，形成本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特征，以脾、腎氣陰兩虛為本，濕濁內(nèi)生、瘀血內(nèi)阻為標(biāo)。脾虛則水谷不化，升清功能障礙，導(dǎo)致濕濁之邪羈留，脾虛氣血不生，腎精充養(yǎng)不足；腎虛封藏失職，水精失固，精微物質(zhì)外泄，腎臟氣陰耗傷更甚。陰虛者血不足，絡(luò)脈空虛，血行不暢，導(dǎo)致瘀血內(nèi)停。血瘀阻滯氣機(jī)，津液輸布困難，進(jìn)一步加重濕濁，濕濁、血瘀交阻腎絡(luò)，脾腎虧損不愈而發(fā)病。補(bǔ)氣養(yǎng)陰祛瘀泄?jié)釡窃趨④蔚攸S湯的基礎(chǔ)上化裁而來，取其健補(bǔ)脾腎、補(bǔ)益氣陰之功，同時(shí)又加強(qiáng)化濕泄?jié)帷⒒钛ńj(luò)的作用。方中黃芪補(bǔ)氣升陽，益氣固表，使脾運(yùn)升清，腎氣補(bǔ)益，固澀在職；太子參益氣生津，與黃芪合用，增強(qiáng)補(bǔ)氣之功；生地黃滋補(bǔ)腎水真陰，助黃芪、太子參氣陰雙補(bǔ)；山茱萸滋補(bǔ)肝腎，固腎精，澀精微；山藥健運(yùn)脾胃，補(bǔ)腎澀精；茯苓、白術(shù)健脾益氣，利水除濕，兩者佐山藥有助于脾胃生化氣血，淡滲痰濁；丹參、川芎活血化瘀，合用加強(qiáng)化瘀通絡(luò)功效；生大黃瀉熱通腸，涼血逐瘀，使熱邪、濕濁從腸腑而去；積雪草清熱利濕；玉米須利濕泄熱。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共奏脾腎氣陰并補(bǔ)、濕濁瘀血同消之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中的有效成分黃芪甲甙及黃芪多糖具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，通過阻斷腎組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，減少蛋白尿，改善腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[11]；太子參能降低血糖，調(diào)節(jié)血脂水平，在一定程度上改善糖尿病大鼠的腎臟病理變化[12]；丹參提取物能保護(hù)血管內(nèi)膜，改善腎臟的微循環(huán)，改善脂代謝紊亂，具有抗炎、抗凝作用[13]；川芎可以有效降低糖尿病模型小鼠的血糖和脂質(zhì)水平,具有降血糖、降血脂作用，同時(shí)具有擴(kuò)張血管的功效[14]；玉米須能降血糖，同時(shí)下調(diào)腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、纖維粘連蛋白(FN)的表達(dá)，發(fā)揮腎保護(hù)作用[15]；積雪草總苷具有抑制炎性反應(yīng)、抑制纖維化、抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)足細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡作用[16]。

研究表明，DKD患者普遍存在脂代謝紊亂，且脂質(zhì)紊亂是糖尿病患者腎臟損害進(jìn)行性發(fā)展的重要因素之一。血脂異常可以誘發(fā)炎性反應(yīng)，并通過氧化應(yīng)激激活TGF-β途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加速腎臟病進(jìn)展，另外TC、TC還可沉積于腎臟，導(dǎo)致腎小球硬化，通過調(diào)節(jié)血脂水平，或可改善DKD預(yù)后[17]。近年來，DKD被認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)炎癥因素及高凝狀態(tài)參與了DKD的發(fā)病過程，糖脂代謝紊亂增加了血管內(nèi)皮的通透性，損傷血管內(nèi)皮功能，同時(shí)可引起炎癥因子低水平、持續(xù)性釋放，進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮損傷，加重腎臟損害[18-19]。IL-6是常見的促炎因子，幾乎參與了所有慢性炎癥性疾病的發(fā)展，在腎臟組織炎癥損傷后迅速產(chǎn)生，隨后誘導(dǎo)大量炎癥因子如hs-CRP的分泌，IL-6及hs-CRP水平升高，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過量合成，導(dǎo)致血管通透性增加[20-21]。DKD患者在慢性、持續(xù)的炎性反應(yīng)下，可導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，血液黏稠度升高，血液流速降低，形成高凝狀態(tài)，加重腎臟缺血情況，導(dǎo)致功能受損[22]。D-D是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平異常增高提示體內(nèi)高凝狀態(tài)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后中醫(yī)癥狀倦怠乏力、頭暈耳鳴、心悸氣短、自汗盜汗、心胸窒悶及肢沉體胖積分均低于對照組(P<0.05)，TC、TG、SCr、BUN、24 hUTP、hs-CRP、IL-6及D-D水平均低于對照組(P<0.05)。提示補(bǔ)氣養(yǎng)陰祛瘀泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療氣陰兩虛兼痰阻血瘀型DKD療效確切，可有效改善患者中醫(yī)癥狀，有效減少蛋白尿，保護(hù)腎功能，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控血脂水平，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，減輕腎臟損害，改善血液高凝狀態(tài)，緩解腎臟供血不足，從而延緩DKD病情進(jìn)展，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究觀察樣本量有限，且觀察時(shí)間較短，具體機(jī)制未十分明確，仍需進(jìn)一步深入研究。