開郁祛痰活血湯合加味丹參飲治療冠心病心絞痛痰瘀氣滯證合并抑郁臨床研究※

田子玄 王鳳榮

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)2019級博士研究生，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)一科，遼寧 沈陽 110000)

抑郁是冠心病心絞痛患者血運重建后常見合并癥，其不單純是受外界影響所致，從病理角度分析，冠心病心絞痛患者出現(xiàn)抑郁也與心臟功能受損，造成心臟射血分?jǐn)?shù)降低，臟器尤其是腦部慢性缺氧，人體內(nèi)分泌物質(zhì)變化，細(xì)胞功能改變有關(guān)，進(jìn)而患者表現(xiàn)出神經(jīng)癥狀和精神障礙[1-2]。研究報道，約有40%～70%的冠心病患者伴有情緒問題，其中抑郁情緒最為突出[3]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合在慢性疾病及其合并疾病的治療中表現(xiàn)出突出優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病心絞痛合并抑郁是血瘀、痰濁、氣郁相互為病，治療需以疏肝理氣、活血、祛濕除痰為主[4-5]。2020年1月至2021年10月，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合開郁祛痰活血湯合加味丹參飲治療冠心病心絞痛痰瘀氣滯證合并抑郁55例，并與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療55例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部110例均為遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)一科冠心病心絞痛痰瘀氣滯證合并抑郁門診患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組，每組55例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》中冠心病心絞痛痰瘀氣滯證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。主癥：胸痛，胸悶；次癥：心神不寧，善太息，胸脅脹滿，思慮過多或急躁易怒或悲憂善哭，頭重如裹，氣短，咽異物感，食欲不振，失眠多夢，口中黏膩；舌脈：舌質(zhì)淡或黯紅邊有齒痕，有瘀點或瘀斑，脈弦滑或澀。上述主癥+≥2項次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠狀動脈CT或造影檢查顯示血運已經(jīng)重建，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[7]評分≥17分，提示合并抑郁癥狀，且近3個月內(nèi)未服用精神類藥物；患者知情并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 精神癥狀無法自控，難以正常交流者；有自殺自虐傾向者；合并嚴(yán)重腎、肝功能異常者；處于妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片(海南碧凱藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H46020480)100 mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯緩釋片(山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20083838)40 mg，每日1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg，每晚1次口服；鹽酸氟西汀膠囊(蘇州中化藥品工業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064844)20 mg，每日1次口服；硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021022)0.5 mg，心絞痛發(fā)作時舌下含服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合開郁祛痰活血湯合加味丹參飲治療。藥物組成：珍珠母30 g，柴胡20 g，瓜蔞20 g，合歡花15 g，石菖蒲15 g，薤白12 g，延胡索15 g，香附10 g，水蛭3 g，炒白芍6 g，甘松6 g，法半夏12 g，丹參15 g，檀香8 g，砂仁10 g，黃連6 g，佛手10 g，郁金10 g，川芎15 g，人參6 g，桂枝12 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療2個月后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 心絞痛 比較2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次持續(xù)時間、每次硝酸甘油用量及疼痛視覺模擬評分(VAS)[8]變化情況。

1.4.2 血液指標(biāo) 比較2組治療前后血液指標(biāo)能量平衡相關(guān)蛋白(Adropin)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、血小板活化因子(PAF)及糖類抗原153(CA153)水平變化情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。試劑盒購于美國R&D公司。

1.4.3 影像學(xué)指標(biāo) 比較2組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)及頸動脈硬化斑塊形成情況，采用美國GE公司VIVID7 Dimension型多普勒超聲診斷儀檢查。

1.4.4 抑郁程度 比較2組治療前后抑郁程度變化情況，采用HAMD評分進(jìn)行評價，HAMD評分<20分為輕度抑郁，HAMD評分20～30分為中度抑郁，HAMD評分≥30分為重度抑郁。

1.4.5 安全性監(jiān)測 觀察2組治療期間肝腎功能及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 心電圖療效 顯效：心電圖基本正常；有效：S-T段升高≥0.05 mV，但仍未恢復(fù)正常，以R波為主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波直立或變淺達(dá)25%以上；無效：治療前后心電圖無變化[6]。

1.5.2 中醫(yī)癥狀療效 顯效：癥狀緩解明顯，中醫(yī)證候總積分降低≥2/3；有效：癥狀有所減輕，且中醫(yī)證候總積分降低1/3～2/3之間；無效：癥狀無明顯變化，中醫(yī)證候總積分降低≤1/3[6]。

2 結(jié)果

2.1 2組心電圖療效比較 治療組心電圖療效總有效率94.55%(52/55)，對照組心電圖療效總有效率76.36%(42/55)，治療組心電圖療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組心電圖療效比較 例(%)

2.2 2組中醫(yī)癥狀療效比較 治療組中醫(yī)癥狀療效總有效率96.36%(53/55)，對照組中醫(yī)癥狀療效總有效率78.18%(43/55)，治療組中醫(yī)癥狀療效總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組中醫(yī)癥狀療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次持續(xù)時間、每次硝酸甘油用量及疼痛VAS變化比較 與本組治療前比較，2組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次持續(xù)時間及每次硝酸甘油用量均減少(P<0.05)，疼痛VAS均降低(P<0.05)，且治療組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次持續(xù)時間、每次硝酸甘油用量及疼痛VAS均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次持續(xù)時間、每次硝酸甘油用量及疼痛VAS變化比較

2.4 2組治療前后Adropin、GFAP、PAF及CA153水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后GFAP、PAF及CA153水平均降低(P<0.05)，Adropin水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后GFAP、PAF及CA153水平均低于對照組(P<0.05)，Adropin水平高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后Adropin、GFAP、PAF及CA153水平變化比較

2.5 2組治療前后CIMT及動脈硬化斑塊形成比較 與本組治療前比較，2組治療后CIMT減小(P<0.05)，頸動脈硬化斑塊形成率降低(P<0.05)，且治療組治療后CIMT及頸動脈硬化斑塊形成率均低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后CIMT及頸動脈硬化斑塊形成比較

2.6 2組治療前后抑郁程度變化比較 經(jīng)Ridit分析，與本組治療前比較，2組治療后抑郁程度均有減輕(P<0.05)，且治療組治療后抑郁程度輕于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組治療前后抑郁程度變化比較 例

2.7 安全性監(jiān)測 2組治療期間腎、肝功能均未出現(xiàn)明顯變化，治療組出現(xiàn)惡心1例，嘔吐1例，均訴因中藥口感不適所致，對癥處理后消失，其他患者在用藥過程中均未出現(xiàn)不適癥狀。

3 討論

冠心病心絞痛是臨床上致死率最高的疾病之一，隨著現(xiàn)代人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率也呈上升趨勢。有研究表明，抑郁是冠心病的獨立危險因素，冠心病合并抑郁的發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群，可使冠心病患者預(yù)后惡化，但其對冠心病產(chǎn)生影響的病理生理機制尚不十分清楚[9-10]。目前，臨床上對于冠心病心絞痛合并抑郁的治療主要采用抗心絞痛、抗抑郁藥、擴血管、抗凝等藥物治療，雖然可有效減輕冠心病癥狀，減少心絞痛發(fā)作，降低疼痛程度，調(diào)節(jié)5-羥色胺釋放，緩解抑郁情緒，但難以從根本上減輕病情，易反復(fù)發(fā)作[11-12]。

中醫(yī)在治療慢性疾病、情緒調(diào)節(jié)方面具有良好效果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病心絞痛合并抑郁屬“郁證”“胸痹”“心痛”等范疇，其發(fā)病與肝、脾、心關(guān)系密切。肝失疏泄，氣機郁滯，橫逆犯脾，脾氣呆滯，失運不化，水濕積聚，痰濁內(nèi)生，阻滯三焦，心神失養(yǎng)，心氣不足，氣血運行不暢，日久成瘀，氣郁、痰濁、血瘀相互為病，最終導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，情志失常，發(fā)為郁證。故治療當(dāng)以疏肝理氣、活血化瘀、祛濕除痰為原則[13-14]。開郁祛痰活血湯合加味丹參飲方中合歡花、珍珠母、香附、柴胡開郁安神；薤白、瓜蔞、法半夏、石菖蒲豁痰開竅；川芎、丹參、水蛭、延胡索功在行血、活血，血行則瘀祛絡(luò)通痛止；炒白芍柔肝養(yǎng)血；甘松理氣醒脾；砂仁、檀香行氣下氣，散結(jié)導(dǎo)滯；黃連清熱降火，可開心下之痞；郁金清心開竅解郁，活血行氣止痛；佛手燥濕化痰，理氣和中；人參補脾益腎；桂枝溫陽通脈；炙甘草作為調(diào)藥可補中益氣，與白芍配伍又可緩急止痛。諸藥合用，共奏活血化瘀、豁痰開結(jié)、理氣止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，合歡花能對下丘腦-垂體-腎上腺軸功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，降低炎癥介質(zhì)含量，抑制炎性反應(yīng)，拮抗海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，改善抑郁癥狀[15]；白芍除具有鎮(zhèn)痛作用外，白芍多糖還能延緩腦中5-羥色胺水平下降，對抗腦部脂質(zhì)過氧化，起到抗抑郁作用[16]；瓜蔞、薤白可對抗心肌凋亡細(xì)胞基因過表達(dá)，增強心臟泵血，改善心功能[17]；丹參具有促進(jìn)血管新生、調(diào)節(jié)脂代謝、抗血栓、減少應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、平衡血管舒縮、抗炎等多種作用[18]。

Adropin是一種內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其主要分布于冠狀動脈和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，可通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路刺激內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)表達(dá)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能[19]。PAF是一種強大的促炎介質(zhì)，參與動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展，可通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞和血小板聚集而形成血栓，并在血管內(nèi)皮局部炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[20]。近年來，CA153已被證實與冠心病密切相關(guān)，能準(zhǔn)確評估心肌損傷程度，在冠心病患者中CA153呈高表達(dá)，而存在焦慮抑郁障礙可能是CA153水平升高的直接危險因素[21]。GFAP是一種膠質(zhì)纖維酸性蛋白，參與血腦屏障形成，有研究報道證實，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者GFAP水平明顯升高，并隨患者抑郁程度的加重其水平逐漸增高[22]。本研究結(jié)果顯示，治療組心電圖療效總有效率和中醫(yī)癥狀療效總有效率均高于對照組(P<0.05)，治療組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次持續(xù)時間、每次硝酸甘油用量及疼痛VAS均低于對照組(P<0.05)，PAF、GFAP及CA153水平均低于對照組(P<0.05)，Adropin水平高于對照組(P<0.05)，CIMT及頸動脈硬化斑塊形成率均低于對照組(P<0.05)，患者抑郁程度輕于對照組(P<0.05)。提示開郁祛痰活血湯合加味丹參飲治療冠心病心絞痛痰瘀氣滯證合并抑郁療效確切，可有效控制冠心病病情，減少和減輕心絞痛發(fā)作，改善患者抑郁程度，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清Adropin、GFAP、PAF及CA153水平，改善CIMT及頸動脈硬化斑塊形成有關(guān)，有望成為治療冠心病心絞痛合并抑郁的重要療法。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，雖然2組在用藥期間均無明顯不良反應(yīng)，證實了本研究所用中藥治療方案的安全性，但仍需注意服用中藥湯劑時可分次少量服用，以避免中藥口感差而引起惡心、嘔吐。