腺牙源性囊腫的臨床研究進(jìn)展

秦藝純 譚學(xué)蓮 黃定明

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 成都 610041

腺牙源性囊腫（glandular odontogenic cyst，GOC） 是一種具有侵襲性的牙源性頜骨囊腫。GOC在人群中的發(fā)病率長期保持較低水平，僅占牙源性囊腫的0.2%[1]。GOC常見于男性下頜體前部，個別案例報道發(fā)生在其他部位[2]。該病早期臨床癥狀不明顯，后期少數(shù)可有疼痛、腫脹和感覺異常[3]，臨床診斷較困難。因具有潛在侵襲性和高復(fù)發(fā)率，預(yù)后不良，危害性大，該病逐漸受到臨床醫(yī)生的重視與了解。

1 概述

該類囊腫于1987年被報道[4]，具有以下典型特點(diǎn)：1）具有多房性和骨內(nèi)生長性；2）可復(fù)發(fā)性；3）多囊囊腔由非角化上皮排列組成，類似于縮余釉上皮，黏液細(xì)胞和圓柱狀細(xì)胞參與構(gòu)成上皮成分，有斑塊狀和漩渦狀增厚區(qū)域，囊腔內(nèi)大量黏蛋白陽性物質(zhì)是其顯著特征；根據(jù)上述特點(diǎn)該疾病被命名為涎腺-牙源性囊腫（sialo-odontogenic cyst）。隨后，Gardner等[5]認(rèn)為該類疾病缺乏涎腺起源的證據(jù)，并基于組織病理學(xué)特征將其重新命名為GOC。2017年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）第4版頭頸部腫瘤分類[6]指出：GOC是一種具有類似唾液腺或腺性分化上皮特征的發(fā)育性囊腫。

GOC較為罕見，自1987年發(fā)現(xiàn)后至2020年，共有不到200例詳細(xì)的病例報道[7]。一些學(xué)者[8-9]報道：152例頜骨囊腫中僅有2例確診為GOC，在所有頜骨囊腫中的發(fā)生率僅為0.012%~1.3%。GOC地區(qū)患病率差異不明顯，已報道的中國人中GOC的患病率為0.17%[10]，南非人為0.16%，巴西人為0.14%[11]。GOC最常發(fā)生于下頜體前部（包括切牙與尖牙），占比為68%~85%[3,12]。另有研究[3,13-14]認(rèn)為：GOC發(fā)生于下頜后份（包括前磨牙、磨牙、下頜升支）的比例與下頜前份相近，無明顯的好發(fā)部位。14~90歲均可患此病，40~60歲的中老年人居多，平均年齡40~50歲[15-16]，但在不同人種發(fā)病年齡上有差異，其中東亞人和撒哈拉以南非洲人顯著晚于高加索人，拉美人的發(fā)病年齡則更晚，平均52歲[17]。GOC好發(fā)于男性，男女比例1.3∶1至2∶1[18]，但也有文獻(xiàn)[17]報道：女性人群在50~60歲時更好發(fā)，這可能與女性在圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后激素水平的變化有關(guān)。

2 生物學(xué)特征

高復(fù)發(fā)率和侵襲性是GOC的典型生物學(xué)特征，復(fù)發(fā)率為21%~30%[3,16,19]。針對GOC的生物學(xué)行為，目前已有一些推論和設(shè)想被提出[20]。Bcl-2蛋白是Bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞死亡，從而促進(jìn)細(xì)胞存活。Bcl-2蛋白在正常成年人的上皮細(xì)胞中僅有基礎(chǔ)性表達(dá)，但在GOC的上皮全層或基底層和基底上皮細(xì)胞中均存在Bcl-2蛋白強(qiáng)表達(dá)，同時僅基底層的個別細(xì)胞對細(xì)胞周期相關(guān)抗原Ki-67和p53有陽性反應(yīng)[20]，這提示GOC上皮細(xì)胞壽命延長，且GOC的生物學(xué)行為與上皮內(nèi)細(xì)胞的死亡解除有關(guān)[21-22]，與細(xì)胞增殖及p53狀態(tài)無關(guān)。但Bcl-2蛋白只是基因家族中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的一員，對GOC的影響有限，其他基因的表達(dá)、二聚體的狀態(tài)、抗Bcl-2凋亡通路都可能發(fā)揮作用[23]。Ⅰ型基質(zhì)金屬蛋白酶（membrane type 1 matrix metalloproteinases，MT1-MMP）、酪氨酸激酶底物（tyrosine kinase substrate，TKS）中的TKS4、TKS5以及皮層肌動蛋白在GOC中過表達(dá)可能是局部侵襲性的另一原因[24]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在所有的GOC、牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst，OKC）、葡萄樣牙源性囊腫（botryoid odontogenic cyst，BOC）上皮全層中高表達(dá)并廣泛分布[25]，可能意味著EGFR在這些囊腫上皮中具有細(xì)胞增殖和囊性擴(kuò)張作用，導(dǎo)致該囊腫具有強(qiáng)侵襲性。此外GOC高復(fù)發(fā)率還可能與其囊腫壁變薄、微囊難以被完全清除有關(guān)。GOC通過下頜骨疏松的間隙實(shí)現(xiàn)局部浸潤生長形成微囊[26]。GOC的多囊性，以及上皮細(xì)胞易與其下層結(jié)締組織分離也是易復(fù)發(fā)的潛在因素。

3 病因

目前GOC的病因尚不明確，創(chuàng)傷是可能的病因之一[27-29]。GOC的組織學(xué)起源尚不清楚，多數(shù)學(xué)者傾向于它起源于牙源性上皮。在2017年版的WHO關(guān)于牙源性腫瘤的新分類中，GOC被歸為發(fā)育性囊腫，與OKC、BOC、含牙囊腫（dentigerous cyst，DC）、發(fā)育性根側(cè)囊腫（lateral periodontal cyst，LPC）等并列。

雖然組織病理學(xué)上出現(xiàn)了唾液成分，但囊腫所在區(qū)域?yàn)楹绤^(qū)[30]，且出現(xiàn)的上皮球和牙源性鱗狀上皮增生在其他牙源性囊腫中也存在，支持了GOC本質(zhì)上是牙源性的推測[31]。另外，GOC結(jié)締組織中出現(xiàn)的鈣化物也常在牙源性囊腫中見到[5]。細(xì)胞角蛋白CK14和CK19在發(fā)育中牙胚的所有牙源性上皮細(xì)胞和一些牙源性腫瘤的上皮細(xì)胞中都有表達(dá)，CK19是牙源性上皮細(xì)胞的生物標(biāo)志物[32]，免疫組化顯示CK14和CK19在GOC上皮組織內(nèi)強(qiáng)表達(dá)，其中CK14在基底細(xì)胞層和斑塊樣區(qū)域檢測呈強(qiáng)陽性，在囊性上皮的基底上層呈較弱陽性；CK19在細(xì)胞全層呈均質(zhì)強(qiáng)陽性，這可能暗示GOC的牙源性起源[10]。

4 臨床表現(xiàn)

4.1 臨床體征

GOC常見的臨床表現(xiàn)為下頜骨內(nèi)緩慢生長的無痛性腫塊，且多數(shù)越過面中線[33-34]。囊腫較小時可無明顯癥狀，囊腫較大時累及神經(jīng)可伴有疼痛或感覺異常。GOC患者可伴隨骨皮質(zhì)完整性的破壞，骨皮質(zhì)穿孔率可達(dá)39.3%，骨板變薄或受到侵蝕達(dá)14.3%[14]，具有侵襲性。

4.2 影像學(xué)特征

無論臨床癥狀是否明顯，影像學(xué)檢查都十分必要。GOC通常寬0.5~12 cm，平均4.9 cm，高0.5~6 cm[13,35]，除了造成骨皮質(zhì)的破壞、穿孔外，少數(shù)還會引起牙根移位和吸收，偶爾可見囊腔內(nèi)含有未萌出的牙[36]。此外，GOC常表現(xiàn)為單囊或多囊、界限清楚的透射影，有時伴有邊緣硬化和扇貝狀切跡[10]。通過影像學(xué)表現(xiàn)判定GOC的大小及分房情況將有助于了解疾病的預(yù)后情況。Kaplan等[14]根據(jù)GOC影像上的延伸程度劃分了大、小病變組。如果僅涉及2顆及以內(nèi)的鄰牙并且局限于牙槽骨內(nèi)，則為小病變。如果涉及了2顆以上的鄰牙且突破了牙槽骨，甚至進(jìn)入了相鄰解剖結(jié)構(gòu)如下頜支、上頜竇、鼻腔等，則為大病變。體積較大或多囊GOC更易復(fù)發(fā)，侵襲性也隨之增大。

4.3 病理學(xué)診斷特征

Gardner等[5]總結(jié)了GOC的組織病理學(xué)特征，并歸納成以下7個要點(diǎn)：1）不同厚度的復(fù)層鱗狀上皮襯里，其下結(jié)締組織無炎性浸潤；2）上皮細(xì)胞的表層由嗜酸性立方狀細(xì)胞組成，表面可不規(guī)則甚至有乳頭狀突起；3）上皮內(nèi)有黏蛋白卡紅染色陽性的濾泡（pools of mucicarmine-positive material），常由類似上皮表層的嗜酸性立方狀細(xì)胞排列組成；4）黏液細(xì)胞在一些情況下占優(yōu)勢，表面的黏液細(xì)胞甚至可取代嗜酸性立方狀細(xì)胞；5）基底細(xì)胞有時深染色，基底細(xì)胞和棘層細(xì)胞可呈空泡狀；6）病灶區(qū)的上皮細(xì)胞排列成明顯的球形結(jié)構(gòu)，即上皮球；7）上皮下的結(jié)締組織內(nèi)偶爾可出現(xiàn)形狀不規(guī)則的鈣化灶。

由于上述特點(diǎn)未必適應(yīng)所有GOC病例，并且某些特點(diǎn)也在需與GOC鑒別的病變中出現(xiàn)，Kaplan等[37]重新歸納了GOC組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為主要條件和次要條件，并建議在診斷GOC時，至少滿足主要條件，次要條件可作為補(bǔ)充支持。主要條件包括：1）鱗狀上皮襯里，與結(jié)締組織交界平坦；2）不同厚度的上皮襯里，可伴上皮球、輪狀增生或局灶性管腔樣增生，無基底柵欄狀排列細(xì)胞；3） 嗜酸性立方狀細(xì)胞或鞋釘樣細(xì)胞（hob-nail cell）；4）黏液細(xì)胞和上皮內(nèi)黏液池，伴或不伴產(chǎn)黏液細(xì)胞排列形成的隱窩；5）上皮內(nèi)的腺狀微囊或管狀結(jié)構(gòu)。次要條件包括：1）乳頭狀增生；2）纖毛細(xì)胞；3）多囊或多管腔結(jié)構(gòu)；4）基底層或棘層的透明或空泡樣細(xì)胞。

隨后Fowler等[3]認(rèn)為并非所有的GOC都能滿足“主要條件”，并提出可結(jié)合多個具體鏡下特征進(jìn)行診斷，分別是：囊腫內(nèi)壁表面的鞋釘樣細(xì)胞、上皮內(nèi)的微囊或管狀間隙、鞋釘樣細(xì)胞的頂漿分泌、透明細(xì)胞或空泡樣細(xì)胞、囊壁厚度的變化、囊腔內(nèi)的乳頭狀或簇狀突起、黏液杯狀細(xì)胞、上皮球或斑塊樣增厚區(qū)、纖毛、多囊或多房性分隔。當(dāng)7個及以上的鏡下特征出現(xiàn)時，則有較大概率診斷為GOC。目前，上述觀點(diǎn)也被大多數(shù)學(xué)者[6,38]認(rèn)同并實(shí)際運(yùn)用。

5 診斷及鑒別診斷

由于GOC的臨床癥狀及影像學(xué)特征缺乏特異性，對其診斷存在一定困難，必要時可聯(lián)合采用多種途徑進(jìn)行診斷，如細(xì)針穿刺、對囊腫內(nèi)容物進(jìn)行電泳及剝脫細(xì)胞學(xué)檢查[26]。另外，一些學(xué)者[19,39]報道了1例GOC上皮內(nèi)含鐵血黃素沉積的病例，由于此現(xiàn)象沒有出現(xiàn)在與GOC鑒別的病變中，或許為GOC的鑒別診斷提供了新的思路。

GOC 通常需要與OKC、LPC、根尖周囊腫（radicular cyst）、成釉細(xì)胞瘤 （ameloblastoma）、中央性黏液表皮樣癌（central mucoepidermoid carcinoma，CMEC）等進(jìn)行鑒別診斷（詳見表1）。雖然部分文獻(xiàn)中提到GOC需與含牙囊腫伴黏液化生鑒別，臨床上卻缺乏二者鑒別困難的報道[40]。當(dāng)GOC呈現(xiàn)出界限清晰的單房透射影并累及牙根時易與根尖周囊腫混淆[38]，根尖周囊腫屬于炎癥性囊腫，好發(fā)部位是上頜切牙和單尖牙，常伴深齲、殘根或變色的死髓牙，鏡下上皮呈現(xiàn)細(xì)胞間水腫，上皮內(nèi)有中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，而GOC則缺乏上述表現(xiàn)。此外，GOC與OKC的生物學(xué)特性相似，復(fù)發(fā)率高、易于侵犯骨皮質(zhì)，但OKC在發(fā)病年齡上呈現(xiàn)“雙峰”特點(diǎn)，年輕人群和老年人群均可發(fā)生，且OKC常見于下頜第三磨牙區(qū)，單房型更為多見，囊腫邊緣多光滑，復(fù)層鱗狀上皮襯里均勻一致，有時可見子囊和/或上皮島。LPC是一種發(fā)育性牙源性囊腫，內(nèi)襯薄的非角化上皮，有局灶型上皮增生和富含糖原的透明細(xì)胞等特點(diǎn)與GOC相似，但LPC少復(fù)發(fā)[41]。BOC是LPC的一種多囊變異體[42]，與GOC在好發(fā)年齡范圍、性別、解剖位置基本一樣，兩者的區(qū)別在于影像學(xué)上單房或多房透射影出現(xiàn)的頻率及囊腫的大小不同[43]，并缺乏GOC特有的腺樣結(jié)構(gòu)和纖毛上皮[44]。成釉細(xì)胞瘤常出現(xiàn)在下頜后部，青年男女好發(fā)，性別上差異不明顯，影像學(xué)上可呈單房或多房透射影，但單房更多見。平足蛋白（podoplanin）在根尖周囊腫、含牙囊腫、單囊型成釉細(xì)胞瘤均有表達(dá)，在GOC中表達(dá)為陰性[45]。

表1 GOC的鑒別診斷要點(diǎn)Tab 1 Key points of differential diagnosis of GOC

低級別的中央性黏液表皮樣癌與GOC組織病理學(xué)檢查結(jié)果相似，鑒別更困難[46]。黏液表皮樣癌是常見的原發(fā)性唾液腺惡性腫瘤，而（原發(fā)于頜骨內(nèi)的）中央性黏液表皮樣癌則較罕見。中央性黏液表皮樣癌又被稱作骨內(nèi)黏液表皮樣癌（intraosseous mucoepidermoid carcinoma， IMC）[47]。相比GOC，CMEC有著更高的復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性，危害性更大[48]。CMEC與GOC有許多共通之處，如同樣易于侵犯中年人群，常表現(xiàn)為下頜骨的無痛性腫脹，影像學(xué)上可觀察到界限清楚的單房或多房透射影等[49-50]，且亦有黏液表皮樣癌由GOC的上皮內(nèi)層轉(zhuǎn)化而來的報道[51]，兩者的準(zhǔn)確鑒別尤為重要。細(xì)胞角蛋白CK可輔助確定不同上皮的類型和起源，其免疫組化結(jié)果被認(rèn)為有助于區(qū)別GOC與CMEC。有1例直接從下頜骨GOC發(fā)展而來的CMEC，兩者的典型病理學(xué)特點(diǎn)可同時被識別[52]，均表達(dá)了CK7、CK14、CK18、CK19，但CK13僅僅出現(xiàn)在GOC中。另一組研究[50]中所有CMEC表達(dá)了CK7、CK8、CK18，相應(yīng)僅12.5%的GOC對此免疫反應(yīng)陽性。GOC和CMEC對CK19、CK18的表達(dá)差異明顯，分別是100%比50%、30%比100%[53]。MAML2基因重排是近年來另一種區(qū)別GOC與CMEC的方法，在后者中出現(xiàn)頻率為75%~85%[54]。有學(xué)者[48]對病變組織切片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)5例CMEC全部出現(xiàn)MAML2重排，21例GOC全部為陰性。MAML2基因重排在CMEC中的特異性可在一定程度上區(qū)分GOC，但在復(fù)發(fā)性、侵襲性GOC中也檢測到了MAML2基因重排[7,54]，因此該方法具有局限性。此外，GOC缺乏CMEC的典型薄層上皮襯里，同時不伴任何實(shí)質(zhì)的上皮增生。CMEC也沒有GOC中常見的上皮斑塊。低級別中央性黏液表皮樣癌還具有特征性的表皮樣細(xì)胞、黏液細(xì)胞、透明細(xì)胞和充滿黏蛋白的囊腔[55]。乳腺抑絲蛋白在低級別中央性黏液表皮樣癌上皮-黏液細(xì)胞的高表達(dá)可能作為區(qū)分GOC的指標(biāo)[56]，中等或高級別的中央性黏液表皮樣癌的表達(dá)卻有所缺失[57]。

6 治療

GOC的治療以手術(shù)為主，囊腫摘除術(shù)、開窗減壓術(shù)、刮治術(shù)屬于保守治療，其中囊腫摘除術(shù)和刮治術(shù)最常用，而周圍骨切除術(shù)、邊緣切除或部分頜骨切除屬于激進(jìn)治療[58-59]。如果只采用保守治療，如刮治術(shù)和囊腫摘除術(shù)而伴有或不伴有骨修整，復(fù)發(fā)率可高達(dá)55%[26]；如果結(jié)合周圍骨切除術(shù)或邊緣切除，復(fù)發(fā)率可顯著降低[35]。

雖然保守治療多復(fù)發(fā)，目前多推薦激進(jìn)治療，但具體治療方面，應(yīng)根據(jù)不同情況分別處理。針對囊腫位于上頜且不涉及眶底和鼻側(cè)壁的情況，如果患者年齡較大、病變生長緩慢且無癥狀，可以考慮保守的囊腫摘除術(shù)和徹底刮治處理[60]。如發(fā)生于上頜骨前部的GOC已累及鼻腔和前牙，為減少對前牙不必要的拔除，可先行開窗減壓術(shù)以減小囊腫大小[27]。外科手術(shù)“Dredging method”的效果與開窗減壓術(shù)效果相似，通常被用于成釉細(xì)胞瘤的治療，每3~4個月進(jìn)行1次，去除骨內(nèi)和暴露骨表面的瘢痕組織，從而誘導(dǎo)骨再生，恢復(fù)頜骨結(jié)構(gòu)。基于GOC的高復(fù)發(fā)率，Motooka等[59]同樣將“Dredging method”應(yīng)用于GOC的治療，即重復(fù)性摘除術(shù)和刮治術(shù)，但是2年后仍有復(fù)發(fā)。

如果GOC體積較小且為單房，可實(shí)施摘除術(shù)；如果GOC體積較大，則預(yù)示術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)性。針對較大的單房型GOC采取較激進(jìn)的方法如摘除術(shù)結(jié)合周圍截骨術(shù)，針對較大的多房型GOC采取邊緣切除術(shù)結(jié)合部分頜骨切除術(shù)，可取得較好的效果，并有效降低復(fù)發(fā)率。如果病損已接近重要組織結(jié)構(gòu)，可在第二階段手術(shù)時配合開窗減壓術(shù)[14]。此外，較大的單房型和多房型GOC在術(shù)前應(yīng)進(jìn)行活檢。

卡諾氏液（Carnoy’s solution）、自體或異體骨替代物填充空腔、冷凍手術(shù)也作為治療方法被報道[61]。卡諾氏液可以降低OKC的復(fù)發(fā)率，對單囊型成釉細(xì)胞瘤也有相同作用[62]，盡管其有效性還有待驗(yàn)證，改良后的卡諾氏液正逐漸被一些學(xué)者接受并應(yīng)用[7,63-64]。

該疾病較易復(fù)發(fā)，從初次治療到復(fù)發(fā)的時間間隔為術(shù)后3~13年，平均為8年[3]。亦有報告復(fù)發(fā)時間段為6個月到7年，平均2.7年[13]。介于GOC的高復(fù)發(fā)率，推薦適當(dāng)延長術(shù)后隨訪時間至3年或更長時間[14]。

7 小結(jié)

GOC在人群中的發(fā)病率不高，但是臨床表現(xiàn)多隱匿且侵襲性強(qiáng)，治療后易復(fù)發(fā)，因此危害性較大。由于GOC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的國內(nèi)外文獻(xiàn)多以案例報道及回顧性研究為主。與其他類型疾病鑒別時，應(yīng)綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)結(jié)果，必要時增加基因檢測。介于GOC的高復(fù)發(fā)率，建議增加隨訪時間至3年或以上。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。