丙泊酚與依托咪酯全麻誘導(dǎo)對(duì)胃癌術(shù)后患者的遠(yuǎn)期影響

于越，張玙，夏曉瓊，李元海,

胃癌為世界上五大癌癥之一,2018年全球超過100萬(wàn)胃癌新發(fā)病例,約有78.3萬(wàn)人死于胃癌[1]。大多數(shù)患者在初次就醫(yī)時(shí)已經(jīng)處于中晚期階段,使得胃癌患者術(shù)后生存率較低[2],探索影響胃癌根治術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后的因素,對(duì)于改善患者預(yù)后和增加生存時(shí)間至關(guān)重要。降低胃癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)，胃癌的生物學(xué)行為對(duì)胃癌的長(zhǎng)期預(yù)后有重要影響。目前,胃癌根治術(shù)仍是臨床治療的主要手段,許多圍術(shù)期因素,例如使用不同麻醉方法、應(yīng)用不同麻醉藥物,可能影響腫瘤預(yù)后[3-4]。有研究[5-7]顯示,丙泊酚作為一種麻醉藥物,常被用于各類惡性腫瘤手術(shù)。丙泊酚能夠抑制乳腺癌、肝癌、食管癌細(xì)胞的侵襲和遷移,且這一過程可能通過調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。目前尚無(wú)關(guān)于相同TNM分期胃癌使用不同靜脈麻醉藥物對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后影響的研究。本研究回顧性分析了306例接受胃癌根治術(shù)的患者病例資料,探討不同麻醉誘導(dǎo)藥物對(duì)同一TNM分期患者術(shù)后生存時(shí)間的影響,為胃癌手術(shù)選擇合適的麻醉藥物提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年6月—2018年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)且術(shù)后均診斷為III期腫瘤的306名患者,將140名使用丙泊酚誘導(dǎo)麻醉的患者納入觀察組,166名使用依托咪酯誘導(dǎo)麻醉的患者納入對(duì)照組。見圖1。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

圖1 病例選取流程圖

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～84歲；(2)ASA分級(jí)I～I(xiàn)V；(3)NYHA分級(jí)1～3級(jí)；(4)接受選擇性胃癌根治術(shù)；(5)術(shù)后病理報(bào)告中無(wú)殘余腫瘤登記；(6)無(wú)其他腫瘤史；(7)未錯(cuò)過隨訪；(8)無(wú)麻醉藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前有腎功能不全、腦血管疾病、免疫功能障礙者；(2)有相關(guān)藥物過敏史；(3)有凝血功能障礙者；(4)有復(fù)發(fā)腫瘤再次手術(shù)；(5)既往有精神疾病史；(6)術(shù)中發(fā)現(xiàn)無(wú)法進(jìn)行腫瘤根治性切除者；(7)臨床資料不完整；(8)同時(shí)行其他手術(shù)；(9)術(shù)前90天內(nèi)有手術(shù)史。

1.3 研究方法 所有患者禁飲8 h,禁食10 h。觀察組患者術(shù)前30 min入手術(shù)室,常規(guī)開放靜脈通路,連接心電監(jiān)護(hù),給予丙泊酚1.5 mg/kg,誘導(dǎo)氣管插管進(jìn)行全身麻醉。隨后,使用丙泊酚維持麻醉深度。對(duì)照組患者在手術(shù)前30 min進(jìn)入手術(shù)室,常規(guī)開放靜脈通道,連接心電監(jiān)護(hù),并給予依托咪酯0.5 mg/kg誘導(dǎo)氣管插管進(jìn)行全身麻醉。2組間其他麻醉誘導(dǎo)藥物(舒芬太尼、維庫(kù)溴銨)和維持藥物(瑞芬太尼、丙泊酚、維庫(kù)溴銨)用量均根據(jù)體質(zhì)量計(jì)算。所有病例均采用氣管插管進(jìn)行全身麻醉。通過直接聯(lián)系病人或其家屬獲得隨訪內(nèi)容，主要觀察結(jié)果為所有接受胃癌根治術(shù)患者的術(shù)后生存時(shí)間。

圖2 研究對(duì)象生存曲線圖

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、NYHA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中補(bǔ)液量及術(shù)中輸血量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者的生存時(shí)間比較 觀察組ⅢA期和ⅢC期患者生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組ⅢB期患者生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、圖2。

表2 2組患者的生存時(shí)間比較

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤,生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)一步使胃癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),且發(fā)病人群逐漸年輕化。作為一種消化系統(tǒng)疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,主要由胃部的淺表性胃炎和萎縮性胃炎引起,病變轉(zhuǎn)移到腸道,產(chǎn)生上皮增生,最終異質(zhì)性增生誘發(fā)癌變[8]。外科手術(shù)仍然是治療胃癌的有效途徑,因胃癌發(fā)病人群以老年人群居多,且大部分伴有心肝腎等臟器功能減退,麻醉藥物對(duì)患者生理功能會(huì)有不同程度的影響,加手術(shù)本身的應(yīng)激反應(yīng),易誘發(fā)心血管、呼吸抑制、炎性反應(yīng),導(dǎo)致預(yù)后不良。因此,確定影響胃癌患者在麻醉狀態(tài)下接受根治性手術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后的因素至關(guān)重要,有利于指導(dǎo)臨床改善預(yù)后。

麻醉藥物選擇不同可直接影響患者預(yù)后、應(yīng)激反應(yīng)、炎性因子、免疫及認(rèn)知功能。有研究[9]表明,對(duì)于接受胃癌根治術(shù)的老年胃癌患者,手術(shù)時(shí)間并非影響預(yù)后的重要因素,腫瘤大小和腫瘤分期不僅影響手術(shù)時(shí)間,且患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差，這與本研究結(jié)果一致。丙泊酚是一種廣泛使用的短效靜脈鎮(zhèn)靜藥,因其具有抑制腫瘤和非麻醉作用而逐漸受到關(guān)注。它可以通過抑制HDAC1的表達(dá)和下游的p38MAPK途徑來減少胃癌MGC-803細(xì)胞的遷移和侵襲,還可以通過上調(diào)microrna-29細(xì)胞的增殖和遷移來抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[10]。相關(guān)臨床研究[11-12]表明,丙泊酚可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移活動(dòng)?；仡櫺匝芯縖13-16]也表明,與揮發(fā)性麻醉相比,基于丙泊酚的靜脈麻醉與實(shí)體癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率的提高有關(guān)。丙泊酚通過減弱炎癥細(xì)胞因子反應(yīng),提高了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在注射內(nèi)毒素后的存活率[17],可能降低人體術(shù)后器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[18]。也有研究[19]觀察到,大劑量丙泊酚可減少短期心血管、腎臟損害和炎性并發(fā)癥發(fā)生率。VEGF是一種內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,是目前已知的在多種惡性腫瘤中均廣泛存在的重要促癌因子[20]。有研究[21]顯示,VEGF在胃癌細(xì)胞中呈高表達(dá),且能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成。研究[22]表明,經(jīng)丙泊酚處理的各組胃癌細(xì)胞ERK、VEGF蛋白表達(dá)降低,且隨丙泊酚濃度的增加,胃癌細(xì)胞 ERK、VEGF 蛋白表達(dá)逐漸降低,說明丙泊酚對(duì)ERK/VEGF信號(hào)通路有抑制作用。

依托咪酯是一種靜脈麻醉藥,在一定的時(shí)間和劑量下可以抑制肺腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲,存在可影響機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),抑制T淋巴細(xì)胞增殖,影響細(xì)胞凋亡的副作用[23]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果[24]顯示,依托咪酯組胃癌AGS和MNK-45細(xì)胞的增殖抑制率、miR-211 -5 p、p21水平呈劑量依賴升高,遷移和侵襲細(xì)胞數(shù)目、ROBO1、cyclin D1、 MMP-2、MMP-9 水平呈劑量依賴性降低,提示依托咪酯具有抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的作用。但在麻醉誘導(dǎo)時(shí)使用依托咪酯對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響在本研究結(jié)果中并未體現(xiàn),有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,TNM分期是目前判斷胃癌患者預(yù)后的主要依據(jù),但同一腫瘤分期,不同干預(yù)措施的預(yù)后差異很大。基于胃癌分期和術(shù)后生存狀況,丙泊酚對(duì)特定TNM分期患者胃癌根治術(shù)后死亡率可能有競(jìng)爭(zhēng)性預(yù)防作用,為麻醉藥物對(duì)胃癌患者長(zhǎng)期生存預(yù)后的影響提供了新的見解。