扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的療效及對(duì)肝纖維化、腸黏膜屏障功能的影響

劉景鴻，郭小芳，張靜智，劉曉龍

乙型肝炎屬于常見傳染病，是由乙型肝炎病毒感染所致，隨著病毒持續(xù)侵襲肝臟組織，會(huì)促使肝臟組織纖維化，最終進(jìn)展為肝硬化，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)及血供障礙，甚至威脅生命[1-2]。目前，臨床治療乙型肝炎多以抗病毒為主，恩替卡韋為一線用藥，具有抗病毒效果強(qiáng)、耐藥性低等特點(diǎn)，可直接抑制病毒復(fù)制，降低體內(nèi)病毒載量，以減輕肝臟細(xì)胞損傷，但單純抗病毒治療在改善肝纖維化方面效果欠佳[3-4]。而中醫(yī)藥在肝臟調(diào)理方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，不僅具有多靶點(diǎn)作用，且毒副反應(yīng)小，適用于肝損傷患者。扶正化瘀膠囊為中藥復(fù)方制劑，內(nèi)含丹參、桃仁、五味子等多種中藥，具有活血祛瘀、益津養(yǎng)肝之效，可改善肝臟功能[5]。鑒于此，本研究選取2019年3月—2021年3月就診于我院的86例乙型肝炎肝硬化患者，分析扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2019年3月—2021年3月就診于我院的86例乙型肝炎肝硬化患者分為2組。研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]中乙型肝炎診斷；經(jīng)肝臟超聲、血液檢查等證實(shí)乙型肝炎肝硬化；乙肝表面抗原呈陽性；精神狀態(tài)正常；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型病毒性肝炎；處于失代償期；對(duì)本研究藥物過敏；伴有惡性腫瘤；腎功能障礙；合并上消化道出血。

表1 2組患者一般資料比較 (n=43)

1.3 方法 對(duì)照組口服恩替卡韋膠囊(海南中和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100065)治療，0.5毫克/次，1次/天。觀察組加用扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z20020073)治療，口服5粒/次，3次/天。2組均持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)正?；蚪咏轱@效；臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)改善為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。(2)肝纖維化指標(biāo)：治療前后，采集2組4 mL空腹血，離心后，觀察放射免疫法檢測透明質(zhì)酸(HA)、黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平變化。(3)肝功能指標(biāo)：治療前后，采集2組4 mL空腹血，離心后，以全自動(dòng)分析儀檢測天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平變化。(4)腸黏膜屏障功能：采集兩組4 mL空腹血，離心處理后，以全自動(dòng)分析儀測定二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸及內(nèi)毒素水平。(5)不良反應(yīng)：腹瀉、惡心、頭痛等。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，觀察組LN、HA、Ⅳ-C水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.3 2組肝功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組AST、TBIL、ALT水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.4 2組腸黏膜屏障功能比較 治療后，觀察組DAO、D-乳酸及內(nèi)毒素水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表3 2組患者肝纖維化指標(biāo)比較

表4 2組患者肝功能指標(biāo)比較

表5 2組患者腸黏膜屏障功能比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組2例惡心，2例腹瀉，1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%(5/43)；觀察組3例惡心，1例腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.30%(4/43)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

肝硬化屬于肝病終末階段，當(dāng)乙肝病毒感染后，可侵入肝臟組織內(nèi)大量復(fù)制，引起機(jī)體免疫反應(yīng)異常，并會(huì)損傷肝臟細(xì)胞，誘發(fā)肝臟組織內(nèi)炎癥反應(yīng)[7-8]。而炎癥反應(yīng)持續(xù)刺激可造成肝細(xì)胞廣泛性壞死，加快肝纖維化進(jìn)程，改建肝臟正常血液循環(huán)，最終形成肝硬化，增大肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋為治療乙型肝炎一線用藥，口服后吸收良好，可經(jīng)磷酸化作用轉(zhuǎn)化成三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷類似物，進(jìn)而阻斷病毒DNA合成，阻止病毒持續(xù)復(fù)制，以減輕肝臟組織損害[9-10]。但單藥作用機(jī)制有限，雖可有效抗病毒，但難以逆轉(zhuǎn)肝硬化。

LN、HA、Ⅳ-C可反映肝纖維化狀況，當(dāng)病毒持續(xù)損傷肝臟細(xì)胞時(shí)，可促使該類因子水平異常升高，提示肝纖維化進(jìn)展迅速；其中LN為非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，可通過結(jié)合Ⅳ-C在肝臟表面形成內(nèi)皮基膜，從而形成肝纖維化；HA由間質(zhì)細(xì)胞合成，可反映肝內(nèi)纖維量和肝細(xì)胞受損情況；Ⅳ-C是基底膜主要成分，其水平與纖維活性正相關(guān)[11-12]。AST、TBIL、ALT則為常見肝功能指標(biāo)，肝臟損傷時(shí)則會(huì)加快該類因子釋放入血，提示肝功能障礙。DAO、D-乳酸及內(nèi)毒素則為評(píng)估腸黏膜屏障功能指標(biāo)，臨床認(rèn)為肝硬化發(fā)展過程中可促使門靜脈處于高動(dòng)力、高阻力狀態(tài)，久之則會(huì)引起腸道黏膜缺血缺氧，從而導(dǎo)致水腫、充血、糜爛，使得DAO、D-乳酸釋放入血，且腸黏膜損傷后可引起細(xì)菌移位及內(nèi)毒素入血，加重病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，肝纖維化、肝功能指標(biāo)、DAO、D-乳酸、內(nèi)毒素水平低于對(duì)照組，2組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化效果確切，可減輕肝功能損害，加快腸黏膜屏障功能恢復(fù)，阻止肝纖維化進(jìn)程，且不良反應(yīng)少。陳日霞[13]研究顯示，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化效果佳，可減輕肝功能損害，阻止肝纖維化進(jìn)程，且安全性高，與本研究結(jié)果相一致。中醫(yī)將乙型肝炎肝硬化歸屬于“肋痛”等范疇，認(rèn)為瘀血阻絡(luò)、氣陰兩虛為其主要病機(jī)，臨床治療需以活血化瘀、益氣養(yǎng)陰為原則。扶正化瘀膠囊為中藥制劑，方內(nèi)丹參能活血祛瘀、養(yǎng)血安神；桃仁能活血祛瘀、潤腸通便；松花粉能益氣祛風(fēng)、養(yǎng)肝護(hù)肝；發(fā)酵蟲草菌粉能止血化痰、補(bǔ)腎益肺；絞股藍(lán)能益氣健脾、清熱解毒；五味子能益氣生津、養(yǎng)肝護(hù)肝。諸藥合用，共奏活血祛瘀、益氣生津之效?，F(xiàn)代藥理研究[14-15]顯示，丹參能抑制血小板聚集，擴(kuò)張肝臟及腸道血管，改善肝臟組織及腸黏膜血液微循環(huán)，以保護(hù)肝臟細(xì)胞及腸黏膜上皮細(xì)胞；發(fā)酵蟲草菌粉具有抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，不僅能阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，還可改善T淋巴細(xì)胞功能，以阻止肝細(xì)胞纖維化，保護(hù)肝臟組織。扶正化瘀膠囊還可抑制肝星狀細(xì)胞增殖活化，阻止纖維組織增生，改善肝纖維化。扶正化瘀膠囊與恩替卡韋聯(lián)用后更可協(xié)同增效，優(yōu)勢互補(bǔ)，從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)理肝臟功能，進(jìn)一步提高乙型肝炎肝硬化治療效果。但本研究也存在不足之處，受樣本量小、觀察時(shí)間短等因素影響，后續(xù)可在下一步研究中加大樣本量，延長觀察時(shí)間，以進(jìn)一步論證扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化的臨床價(jià)值。

綜上所述，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋可改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，阻止肝纖維化進(jìn)展，減輕腸黏膜屏障功能損傷，安全可靠。