腹水細(xì)胞學(xué)陽性在子宮內(nèi)膜癌患者隨訪中的生存意義*

安 民,張玉虹,趙雅璇,陳江平

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦科，張家口 075000)

1988年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)將腹水細(xì)胞學(xué)陽性(positive peritoneal cytology,PPC)子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)患者定義為Ⅲa期，即使缺乏任何其他證據(jù)表明子宮外轉(zhuǎn)移。研究表明，局限于子宮PPC內(nèi)膜癌患者的生存率明顯高于有宮外轉(zhuǎn)移的Ⅲa期患者[1]。研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌患者PPC與生存或復(fù)發(fā)無關(guān)[2-3]。2009年FIGO子宮內(nèi)膜癌分期標(biāo)準(zhǔn)中刪除了腹水陽性細(xì)胞學(xué)檢查，因其意義不確定[4]。最近有研究認(rèn)為，PPC是Ⅰ期和Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的獨立預(yù)后因素[5-8]。腹水細(xì)胞學(xué)在子宮內(nèi)膜癌預(yù)后中的價值仍有爭議，明確PPC在子宮內(nèi)膜癌患者隨訪中的預(yù)后價值非常重要。本研究通過回顧分析2010年至2015年SEER數(shù)據(jù)庫中子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料，旨在探討PPC在EC患者預(yù)后中的價值，并強(qiáng)調(diào)細(xì)胞學(xué)結(jié)果在子宮內(nèi)膜癌患者隨訪中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月1日至2015年12月31日SEER數(shù)據(jù)庫收錄的子宮內(nèi)膜癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)分期、組織病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜惡性腫瘤，包括子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌和苗勒氏混合瘤(Mullerian mixed tumor,MMT)；(2)腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果明確，包括PPC和腹水細(xì)胞學(xué)陰性(positive peritoneal cytology,NPC)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果未知或合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤患者。

1.2 分組 共27836例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。按診斷年齡分組：50歲以下組、50～60歲組和60歲以上組。組織學(xué)類型分為2型：Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，子宮內(nèi)膜樣腺癌；Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，包括漿液性癌和透明細(xì)胞癌。MMT被認(rèn)為是Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的一種特殊類型，單獨記錄。病理等級：G1級(高分化)、G2級(中分化)、G3級(低分化)。子宮內(nèi)膜癌分期Ⅰ～Ⅳ期。腹水細(xì)胞學(xué)：陽性或陰性。根據(jù)腫瘤直徑分組：小于2cm、2～5cm和大于5cm。生存期計算從癌癥診斷到死亡的月數(shù)，記錄患者死亡原因。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床資料，包括診斷年齡、組織學(xué)類型、病理分級、手術(shù)分期、腫瘤直徑、死亡原因和總生存(overall survival，OS)時間等。隨訪時間截至2017年12月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)據(jù)用n(%)表示。采用Kaplan-Meier分析評估子宮內(nèi)膜癌患者的生存概率，根據(jù)腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果進(jìn)行分層，采用Log-Rank檢驗評估腹水細(xì)胞學(xué)狀態(tài)對生存的差異。采用Cox比例風(fēng)險回歸法模擬死亡風(fēng)險。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料比較 EC患者的平均診斷年齡為(61.4±11.0)歲，診斷年齡大于50歲者占88.0%，子宮內(nèi)膜樣癌占90.9%，I期患者占80.2%。見表1。2596例患者腹腔沖洗液中檢出腫瘤細(xì)胞，占9.3%(2596/27836)。50歲以下、50～60歲和60歲以上患者的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率分別為7.4%、9.1%和9.9%。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、IV期患者的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率分別為4.5%、8.9%、25.8%和63.7%。子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明/漿液性癌和MMT的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率分別為7.3%、30.0%和25.7%。G1級、G2級、G3級腫瘤的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率分別為4.5%、8.8%和20.9%。腫瘤直徑<2cm、2～5cm和>5cm的腹水細(xì)胞學(xué)陽性率分別為5.4%、8.6%和15.5%。

2.2 腹水細(xì)胞學(xué)狀態(tài)與預(yù)后的關(guān)系 年齡大、特殊組織學(xué)類型、病理分級高、手術(shù)分期晚、腫瘤直徑大與生存時間短有關(guān)。多變量Cox模型中控制了上述因素后，PPC仍與較低總體生存率相關(guān)(HR=1.418，P<0.001)(表1)。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌PPC患者預(yù)后明顯差于NPC患者(P<0.0001)(圖1A、1C、1D)。在隨訪早期，Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌NPC患者生存率高于PPC(P=0.013)(圖1B)，隨著隨訪時間延長，NPC和PPC患者的生存差異不顯著(P=0.058)(圖1B)。G1～3級腫瘤中，PPC對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響顯著(圖1E～G)。

表1 子宮內(nèi)膜癌多因素生存分析

圖1 腹水細(xì)胞學(xué)陽性與陰性EC患者生存率比較

3 討 論

3.1 腹水惡性腫瘤細(xì)胞的來源及危險因素 自2009年以來，盡管腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果不再影響EC分期，但修訂后FIGO指南仍推薦留取腹水或腹腔沖洗液做細(xì)胞學(xué)檢查，并明確提出陽性結(jié)果須單獨報告，以提供數(shù)據(jù)闡明腹水細(xì)胞學(xué)陽性的預(yù)后意義。本研究中腹水細(xì)胞學(xué)陽性檢出率為9.3%，惡性腫瘤細(xì)胞可能以多種方式進(jìn)入腹腔，如通過雙側(cè)輸卵管擴(kuò)散進(jìn)入腹腔，通過浸潤子宮深肌層或漿膜面進(jìn)入腹腔，通過淋巴管引流障礙進(jìn)入腹腔等[9]。本研究顯示,PPC與子宮內(nèi)膜癌手術(shù)分期、病理類型、病理分級、腫瘤大小等高危因素明顯相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌中腹水細(xì)胞學(xué)陽性檢出率從Ⅰ期的4.5%升至Ⅳ期的63.7%。對于Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者，腹水腫瘤細(xì)胞主要來源于輸卵管被動擴(kuò)散。對于有淺肌層浸潤的子宮內(nèi)膜癌患者，腫瘤細(xì)胞通過浸潤肌層進(jìn)入腹腔的可能性較小。肌層侵犯越深，在道格拉斯窩找到腫瘤細(xì)胞的幾率越大。本研究結(jié)果顯示，低分化和非子宮內(nèi)膜樣癌(透明/漿液)腹水細(xì)胞學(xué)陽性率分別20.9%和30%。子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)亞型之間細(xì)胞分離、存活和輸卵管轉(zhuǎn)運的能力不同，細(xì)胞學(xué)陽性在高級別子宮內(nèi)膜樣癌和子宮內(nèi)膜漿液性癌中最常見，腫瘤細(xì)胞更容易經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔[10]。Felix等[11]研究表明，結(jié)扎輸卵管可阻斷癌細(xì)胞進(jìn)入腹膜的途徑從而降低腹水細(xì)胞陽性率。Ⅰa期內(nèi)膜癌腹水惡性腫瘤細(xì)胞的另一來源可能與淋巴血管浸潤有關(guān)。盆腹腔大網(wǎng)膜上有豐富的淋巴管網(wǎng)，游動的癌細(xì)胞可隨淋巴管網(wǎng)進(jìn)入腹腔，如淋巴管堵塞，進(jìn)入腹腔的癌細(xì)胞會增多[12]。Lee等[13]研究表明，早期子宮內(nèi)膜癌患者中，淋巴脈管間隙浸潤者更容易發(fā)生腹水細(xì)胞學(xué)陽性，但是我們?nèi)鄙傺芙櫟臄?shù)據(jù)。本研究中，腫瘤直徑大于5cm是PPC的高危因素，這可能是源于腫瘤細(xì)胞易從直徑較大的腫瘤表面分離出來。近十年來，宮腔鏡檢查已廣泛應(yīng)用于早期子宮內(nèi)膜癌的術(shù)前診斷。一些薈萃分析表明，術(shù)前行宮腔鏡檢查可能增加腫瘤細(xì)胞播散到腹腔的風(fēng)險[14-15]，但目前沒有足夠證據(jù)提示術(shù)前宮腔鏡檢查與臨床預(yù)后差之間的關(guān)聯(lián)，早期子宮內(nèi)膜癌患者在低膨?qū)m壓下行診斷性宮腔鏡是安全可行的[9]。此外，微創(chuàng)手術(shù)中舉宮器的使用導(dǎo)致子宮腔內(nèi)局部的創(chuàng)傷和炎癥，腫瘤細(xì)胞脫落后可能進(jìn)入到周圍的血液和淋巴循環(huán)中實現(xiàn)腹水細(xì)胞陽性轉(zhuǎn)化。

3.2 腹水細(xì)胞學(xué)陽性對子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響 多項研究評估了腹水細(xì)胞學(xué)陽性與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)系，結(jié)論并不一致。Fujiwara等[16]研究結(jié)果顯示，腹水細(xì)胞學(xué)陽性患者的無病生存率和總生存率顯著低于陰性患者，認(rèn)為腹水細(xì)胞學(xué)陽性是子宮內(nèi)膜癌患者的獨立危險因素。Garg等[5]回顧研究14704例子宮內(nèi)膜癌患者，其中485例腹水細(xì)胞學(xué)陽性，與NPC患者相比，PPC患者的存活率更低，調(diào)整多變量模型中的其他影響因素后，PPC仍是不良生存率的獨立預(yù)測因子。也有研究認(rèn)為，PPC并不能獨立預(yù)測較差的生存結(jié)局，而是增強(qiáng)了其他不良預(yù)后因素的作用，如深肌層浸潤、組織分化程度高等[17]。本研究多因素分析結(jié)果顯示，平衡年齡、組織學(xué)類型、病理分級、手術(shù)分期、腫瘤大小等影響因素后，PPC患者的死亡風(fēng)險是NPC患者的1.4倍(95%CI為1.286～1.564，P<0.0001),仍是子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的獨立危險因素。本研究結(jié)果還顯示，I期或G1子宮內(nèi)膜癌患者中，腹水細(xì)胞學(xué)陽性與死亡率增加相關(guān);與早期病例相比，晚期或G3級EC病例具有較高的陽性率和較差的預(yù)后。這可能是由于這些患者的腹水癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲能力和增殖能力。部分研究認(rèn)為單純腹水細(xì)胞學(xué)陽性與預(yù)后無顯著相關(guān)性，其原因是存在臨床病理異質(zhì)性或樣本量小。本研究共納入27836例內(nèi)膜癌患者，表明單純腹水細(xì)胞學(xué)陽性對EC患者的生存有顯著影響。

FIGO指南建議將腹腔沖洗液單獨檢測和報告，但由于PPC在EC中的意義不明確，臨床工作中經(jīng)常忽略。在各個協(xié)會和指南中，目前關(guān)于腹水細(xì)胞學(xué)取樣的建議不同。NCCN和日本婦科腫瘤學(xué)會(JSGO)指南建議抽樣[18-19]。ESMO-ESGO-ESTRO指南不支持在早期子宮內(nèi)膜樣癌手術(shù)分期時進(jìn)行腹水細(xì)胞學(xué)取樣[20]。本研究提示臨床應(yīng)重視腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，隨訪中重視陽性患者。因此，獲得更多數(shù)據(jù)之前，應(yīng)在子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)前進(jìn)行腹水細(xì)胞學(xué)評估。

本研究有一定的局限性：由于數(shù)據(jù)庫的限制，關(guān)于放療和化療的信息較少，未能進(jìn)一步探討腹水細(xì)胞學(xué)陽性內(nèi)膜癌患者術(shù)后輔助治療方式的選擇及其對預(yù)后的影響。PPC如何指導(dǎo)EC患者的臨床工作，需更多的研究驗證。

綜上所述，PPC是EC患者的獨立預(yù)后因素，婦科腫瘤醫(yī)生應(yīng)重視腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，并將PPC作為隨訪的危險因素。PPC是否應(yīng)作為分層的危險因素指導(dǎo)輔助治療，有待進(jìn)一步研究。