子宮癌肉瘤研究進展

張 茁，許文靜，任曉楠，盧士燕

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，石家莊 050000)

子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma,UCS)又稱惡性混合性中胚層腫瘤(malignant mixed mesodermal tumor)或惡性米勒管混合瘤(malignant mixed Mullerian tumor,MMMT)，是一種化生性癌，不同于其他子宮肉瘤[1]，其發(fā)病機制尚未完全明確。UCS的文獻報道多集中于臨床病理方面，有關(guān)影像學表現(xiàn)的報道較少。其治療方法是以手術(shù)為主聯(lián)合輔助治療的綜合治療[2]，但最佳治療管理方案尚未統(tǒng)一，一些新型治療方法也在研究過程中。

1 流行病學和危險因素

UCS僅占子宮惡性腫瘤的5%，全世界年發(fā)病率為0.0005%～0.0033%[3]，死亡率達15%以上，Ⅰ期患者5年生存率低于50%，局部晚期和有轉(zhuǎn)移患者5年生存率低于30%[1,4]。UCS更常見于非裔美國人且更易發(fā)展為晚期，導致這種種族比例失調(diào)的原因與社會經(jīng)濟差異密切相關(guān)[5]。我國UCS多發(fā)生于50～60歲，中位發(fā)病年齡為55歲[6]。

UCS發(fā)病的高危因素包括肥胖、吸煙、高齡、未產(chǎn)婦、應用外源性雌激素、他莫昔芬和盆腔放療等。其中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對子宮內(nèi)膜有弱雌激素樣效應，已證實子宮內(nèi)膜癌的高危組織學變異與他莫昔芬有關(guān)[7]，但目前還沒有研究表明他莫昔芬會直接引起子宮內(nèi)膜癌變或促進已有的癌變組織加速生長。

2 發(fā)病機制

UCS是由惡性的上皮細胞和間充質(zhì)細胞/肉瘤樣腫瘤細胞組成的雙相腫瘤，其間質(zhì)部分保留上皮成分的特征，表現(xiàn)出典型的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)基因表達譜[4,8]。目前UCS的起源仍存爭議，主要包括：(1)多克隆起源學說，即UCS由上皮和間質(zhì)細胞分化而來，起源于兩個完全不同的惡性細胞群；(2)單克隆起源學說，即UCS中肉瘤成分由癌成分衍生而來；(3)聯(lián)合學說，即UCS起源于上皮多能干細胞，在增殖過程中向上皮和間質(zhì)不同方向分化[6]。單克隆起源學說正逐漸取代聯(lián)合學說，并分為同源組和異源組，異源肉瘤比同源肉瘤具有更高的EMT特征[9]，EMT在UCS肉瘤性去分化的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。

3 病理組織學和分子學特征

UCS的癌組織多數(shù)只有一種上皮成分，最常見的是低分化漿液性腺癌；其肉瘤成分多數(shù)也是單一的，最常見的是同源高級別間質(zhì)肉瘤。一項多中心研究[10]對1192例UCS患者進行了病理組織學檢查，發(fā)現(xiàn)近40%的患者以肉瘤成分占優(yōu)勢，肉瘤含量與低生存率獨立相關(guān)，異源和同源肉瘤的生存率無顯著差異。其中，發(fā)病率最高的是伴有非顯性同源肉瘤的高級別癌，生存率最低的是伴有異源肉瘤的高級別癌。

Karpathiou等[11]采用免疫組化分析37例婦科癌肉瘤(包括22例UCS)患者腫瘤樣本中CD3、PD-L1和CTLA-4的表達，發(fā)現(xiàn)多數(shù)樣本存在明顯的T淋巴細胞反應，少數(shù)存在CTLA-4表達，但未檢測到PD-L1。而Gulec等[12]發(fā)現(xiàn)有25%的UCS能檢測到PD-1和PD-L1。因此，需更多相關(guān)研究明確結(jié)論。

從分子角度來看，UCS的突變特征并不明確，UCS癌性和肉瘤性成分的基因突變特征可能一致[13-15]。UCS常見的體細胞突變包括TP53、FBXW7、PTEN、PIK3CA和ARID1A。其中，TP53突變率為62%～91%[13，16]，多數(shù)UCS的基因改變存在TP53缺陷，TP53的錯配修復缺陷(dMMR)促進了UCS的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，與子宮內(nèi)膜癌比較，UCS中TP53和FBXW7突變更頻繁，這些突變在UCS的發(fā)展中有協(xié)同作用[17]。Segura等[7]發(fā)現(xiàn)，6.2%的UCS患者存在dMMR，并且存在dMMR患者的年齡大于不存在dMMR者，這與PTEN缺失有關(guān)，而PTEN的突變率為18%～48%[8，13，16]。Cherniack等[8，13]通過分析PI3激酶(PI3K)通路基因，發(fā)現(xiàn)有35%的樣本存在PIK3CA改變，11%的樣本存在PIK3R1改變。此外，F(xiàn)antappiè等[18]發(fā)現(xiàn)，UCS患者外周血分離的循環(huán)游離DNA中存在αPI3K催化亞單位的E545A突變，這表明該技術(shù)在預后和(或)預測方面存在一定的潛在價值。

Gotoh等[13]利用基因測序技術(shù)將UCS分為四個亞型：POLE基因突變型(POLE-ultramutated)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定超突變型(MSI-H)、低拷貝數(shù)型(CN-L)和高拷貝數(shù)型(CN-H)，其中最常見的亞型是CN-H(53.2%)。表明UCS可能是MSI/POLE子宮內(nèi)膜樣癌最終發(fā)展的表現(xiàn)。UCS的突變譜具有相當高的異質(zhì)性[8,10,13]，因此對UCS組織學類型突變特征的進一步研究可能為其靶向治療提供新的思路。

4 臨床表現(xiàn)

UCS常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，主要癥狀包括異常子宮出血、陰道排液、子宮迅速增大、腹脹和下腹痛等，發(fā)病較為隱匿，30%～40%的UCS患者在確診時已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約10%的患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，以肺部轉(zhuǎn)移最多見。多數(shù)UCS病變表現(xiàn)為腔內(nèi)巨大腫塊，部分表現(xiàn)為小息肉樣病變或子宮內(nèi)膜增厚，常伴有肺、腹膜、盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肉瘤成分通常在局部區(qū)域擴散到鄰近組織，15%～24%陰道、宮頸間質(zhì)或附件的轉(zhuǎn)移為肉瘤；癌成分常出現(xiàn)在遠處轉(zhuǎn)移部位，67%～85%盆腔/主動脈旁淋巴結(jié)或大網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)移為癌[10]。

5 影像學特征

影像學檢查有助于判斷UCS病變的位置、大小、與周圍組織關(guān)系等，有助于手術(shù)方案的制定，但不作為診斷及分期的依據(jù)，無法完全準確地判斷子宮外有無侵襲和轉(zhuǎn)移。

彩色多普勒超聲最常用于發(fā)現(xiàn)病變，可動態(tài)觀察血流改變。當子宮內(nèi)膜病變較小時，超聲顯示與正常子宮內(nèi)膜基本沒有區(qū)別；當病變彌漫性生長時，顯示子宮內(nèi)膜不均勻和(或)增厚；當病變局灶性生長時，顯示宮腔內(nèi)高回聲占位，可向肌層浸潤或頸管延伸，多伴有豐富的血流信號。

UCS的CT平掃呈等低密度，T1WI呈等低信號，T2WI呈高信號，病灶內(nèi)有時可見血管流空信號。早期UCS的增強CT可見明顯強化區(qū)域，靜脈期及延遲期呈持續(xù)延遲強化，與子宮肌層的強化曲線及程度相似，這種強化方式反映了UCS內(nèi)間質(zhì)成分血供豐富的特點[19]。

MRI比CT具有更高的軟組織分辨率，能清晰顯示子宮內(nèi)膜、肌層和間質(zhì)的邊界，在檢測是否存在肌層侵犯方面具有優(yōu)勢。多數(shù)UCS的MRI為邊界不清、密度不均的成像，T1WI呈現(xiàn)低或等信號，T2WI呈現(xiàn)高或混合信號，其不均質(zhì)的高信號提示腫瘤內(nèi)出血或壞死。UCS以上皮成份為主時強化程度低，反之強化程度高。病灶實性部分的DWI常呈現(xiàn)不均勻、輕度增強的高信號，術(shù)前DWI可用于評估UCS患者子宮深部肌層或?qū)m頸間質(zhì)的侵犯情況[19]。因此，MRI被認為是發(fā)現(xiàn)病變后的一線影像學輔助檢查方式。

PET-CT在檢測原發(fā)性UCS病變方面具有較高的敏感性和準確性，可與MRI相當其診斷腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度優(yōu)于MRI，對診斷非結(jié)節(jié)性子宮外轉(zhuǎn)移的靈敏度達100%[20]，因此可用于不明確宮外有無轉(zhuǎn)移和疾病復發(fā)的檢測。但因其靈敏性太高，無法發(fā)現(xiàn)不能聚集氟代脫氧葡萄糖(FDG)的癌細胞，存在著誤診的可能。

6 治療

UCS的治療是以手術(shù)為主聯(lián)合輔助治療的綜合治療，目前有關(guān)手術(shù)淋巴結(jié)清掃的必要性及價值存在爭議。有研究建議，Ⅰ～Ⅲ期患者行全子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃+大網(wǎng)膜切除術(shù)，有手術(shù)機會的Ⅳ期患者應行腫瘤細胞減滅術(shù)[21]。Menczer等[22]表明，清掃盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)有利于早期患者的準確分期，而晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達72.7%，清掃淋巴結(jié)可能提高患者的生存率。但也有研究認為不清掃淋巴結(jié)不僅減少了手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，而且有助于協(xié)同術(shù)后的輔助治療提高生存率[4]。

輔助治療包括放療(radiation therapy,RT)、化療(chemotherapy,CHT)和放化療(radiation and chemotherapy,RCT)，是UCS初次手術(shù)治療后的重要后續(xù)治療[9]。目前已有一些小規(guī)模的回顧性研究評估了輔助治療在改善UCS患者預后方面的療效，但還沒有大型隨機對照試驗對UCS的輔助治療方法的療效進行比較，此外由于UCS的罕見性及侵襲性，很難進行相關(guān)的前瞻性研究。

放療在UCS治療中的價值存在爭議，一項基于SEER數(shù)據(jù)的研究[23]評估了1819例UCS患者，其中667例(37%)接受RT患者的死亡風險降低了21%，但對淋巴結(jié)陰性患者的生存率影響甚微。Demaria等[24]發(fā)現(xiàn)，RT能抑制遠處腫瘤的生長，這與2～5 Gy的輻射劑量能增強免疫細胞因子的廣泛釋放有關(guān)。幾項小型回顧性研究和歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)婦科癌癥組的一項前瞻性研究均表明RT能控制局部復發(fā)[4,25]，但無OS差異[25]。Brown等[26]發(fā)現(xiàn)，盡管RT能降低局部復發(fā)率，但多數(shù)患者仍有盆腔外的復發(fā)，且局部和遠處的復發(fā)率仍很高，生存率也未得到改善。盡管目前沒有足夠的證據(jù)證明RT能夠提高生存率，但RT仍可能在減少UCS遠處轉(zhuǎn)移方面提供潛在益處[27]。

目前已有多項研究證明化療能夠顯著降低UCS局部和遠處復發(fā)的風險并改善生存期[28]。2020版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)建議早期UCS患者應進行CHT，首選卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案[29]。Pectasides等[30]認為卡鉑聯(lián)合紫杉醇加或不加多柔比星脂質(zhì)體的方案對晚期(Ⅲ或Ⅳ期)、持續(xù)性、復發(fā)性、既往未接受化療的UCS患者具有有效性，其毒性程度也在可接受范圍內(nèi)。也有研究認為以異環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)聯(lián)合順鉑或紫杉醇化療是一種有益的輔助治療方案，但由于其有效性和安全性不確定，該方案仍存在爭議[30]。Maheshwari等[31]發(fā)現(xiàn)對于Ⅲ期UCS患者而言，三聯(lián)用藥(紫杉醇、異環(huán)磷酰胺和順鉑，TIP)比雙聯(lián)用藥(紫杉醇、卡鉑，TC)在無病生存期(DFS)方面有優(yōu)勢，但TIP化療組有54.5%的患者出現(xiàn)3級和4級毒性，而TC化療組僅有13.3%(P=0.012)。

多項研究證實與術(shù)后未接受輔助治療的患者相比，接受CHT和RCT的患者的無進展生存率和5年總生存率均得到提高[32]，RCT比CHT更顯著地改善了IB-IV期、伴有淋巴血管間隙侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和附件轉(zhuǎn)移的UCS患者的預后[33]。Versluis等[34]發(fā)現(xiàn)特別是當手術(shù)切除的淋巴結(jié)≥10個且有淋巴結(jié)呈陽性時，術(shù)后RCT與RT/CHT相比可能會進一步提高生存率。因此，可以看出RCT對UCS的預后有利，但鑒于數(shù)據(jù)的缺乏，RCT方案的選擇以及兩者的使用順序和方法仍存在爭議，有待進一步研究得出最佳方案。

目前新型靶向藥物正處于探索性研究階段，包括酪氨酸激酶抑制劑、HER-2靶向藥物和免疫檢查點抑制劑(ICIs)等。其中，伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在治療持續(xù)性或復發(fā)性UCS方面有一定的療效；索拉非尼是一種活性多激酶抑制劑，可抑制多種細胞內(nèi)和細胞表面激酶，同時抑制腫瘤細胞增殖的腫瘤血管生成，具有雙重抗腫瘤作用，對治療晚期UCS有一定的療效；帕唑帕尼也是一種多激酶抑制劑，能夠干擾頑固腫瘤存活和生長所需生成的新血管，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體，可作為晚期UCS患者的二、三線藥物，但其療效有待進一步評估。有研究發(fā)現(xiàn)HER-2在UCS中存在過度表達[35]，且擴增率高達18%[36]，曲妥珠單抗是一種重組的人源化抗HER-2單抗，是第一個以HER-2為靶點的藥物，它可與HER-2細胞外區(qū)域結(jié)合，具有高度親和力和特異性，通過阻斷HER-2而產(chǎn)生抗腫瘤作用。Nicoletti等[37]發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗抗體-藥物偶聯(lián)物(T-DM1)能夠比曲妥珠單抗更大程度地抑制腫瘤細胞增殖。Menderes等[38]進一步發(fā)現(xiàn)SYD985是一種基于多卡霉素的HER-2靶向抗體-藥物結(jié)合物，在體外和體內(nèi)對子宮和卵巢癌肉瘤的治療效果比T-DM1更強。盡管已有研究顯示ICIs對具有高突變和/或PD-L1過表達的UCS的治療存在潛在有效性，但目前相關(guān)文獻報道較少。此外，盡管雌、孕激素受體在UCS中表達，但關(guān)于UCS激素治療的現(xiàn)有證據(jù)也不足。因此，需要更多的研究來明確新型治療藥物的安全性及有效性。

綜上所述，UCS是一種罕見且預后不良的婦科雙相惡性腫瘤。目前單克隆起源學說最為可信，通過解決UCS的克隆起源，將能夠更好地理解其轉(zhuǎn)移模式和制定靶向治療方案，并且UCS的優(yōu)勢腫瘤因子與預后關(guān)系密切。盡管影像學檢查不作為UCS診斷及分期的依據(jù)，但能夠幫助臨床醫(yī)生評估病情和制定手術(shù)方案。目前手術(shù)仍是UCS最主要的治療方法，而術(shù)后輔助治療的最佳方案尚未達成共識。新型的治療藥物正處于探索性研究階段，需要更多前瞻性的研究才能明確其安全性及有效性。